FILO DIRETTO

Gentile Direttore, 
dal momento che l'informazione sui farmaci è gestita quasi per intero dal marketing aziendale, diventa essenziale disporre di riviste indipendenti operanti nel settore, che rifuggano da analisi non equilibrate su vecchi e nuovi farmaci. E' noto infatti che qualsiasi giudizio sfavorevole, veritiero o non, nei confronti di un farmaco può essere oggetto di strumentalizzazione nella competizione commerciale quotidiana, spesso non proprio cavalleresca, tra le varie aziende. 
In qualità di farmacologo e internista, entrambi operanti in area gastroenterologica, siamo rimasti pertanto disorientati dal tono persecutorio dell'articolo su esomeprazolo, apparso nella sezione "La Bussola" della rivista "Informazioni sui Farmaci" (anno XXVI, n. 3, 2002) da Lei diretta. 
A totale garanzia della ineccepibilità dei dati presentati nell'articolo, gli estensori hanno utilizzato il dossier presentato all'FDA come la fonte più ampia dei dati clinici disponibili su esomeprazolo. Nella realtà, il dossier FDA è vecchio di almeno due anni e pertanto non può essere considerato come la fonte più aggiornata delle evidenze cliniche correnti, molte delle quali ora disponibili su articoli in extenso. Inoltre è noto che i dossier presentati all'FDA o agenzie equivalenti hanno carattere eminentemente regolatorio, poiché le reali differenze tra le capacità terapeutiche di due farmaci (nel nostro caso tra esomeprazolo e omeprazolo) must be proven in the clinical arena, come saggiamente proposto dagli stessi revisori FDA (http://www.fda.gov/cder/approval/n.htm) (CDER, application number: 21-153/21-154, Medical Review(s), pagina 159). 
Per quanto riguarda le proprietà farmacologiche di esomeprezolo, nell'articolo viene menzionata la capacità del farmaco di essere substrato (oltre che dell'isoenzima CYP3A4) dell'isoenzima CYP2C19, ma non quella di comportarsi, insieme al metabolita esomeprazolo sulfone, da parziale inibitore 
di quest'ultimo isoenzima. Tali proprietà, insieme con un metabolismo epatico di primo passaggio e una clearance epatica largamente inferiori rispetto a omeprazolo, garantiscono concentrazioni plasmatiche più elevate di esomeprazolo (che crescono in maniera esponenziale con la dose di 40 mg) e fanno sì che la biodisponibilità dello stesso raggiunga livelli del 90%, mentre quella dell'omeprazolo è ferma al 40%. Dal punto di vista farmacocinetico pertanto l'esomeprazolo differisce largamente da omeprazolo e dall'enantiomero R-omeprazolo, tanto da poter essere considerato un'entità farmacologica con caratteristiche peculiari non certamente omologabili a quelle degli altri inibitori della pompa protonica gastrica (IPP)¹. 
Per quanto riguarda l'efficacia clinica, sono al momento disponibili almeno tre studi sulla guarigione acuta dell'esofagite da reflusso. Lo studio clinico 172 presentato all'FDA mostra un'analisi statistica più debole rispetto a quella successivamente introdotta nello stesso studio pubblicato da Kahrilas et al². In quest'ultimo lavoro si afferma che entrambe le dosi di esomeprazolo, 40 mg e 20 mg, somministrate una volta al giorno, sono risultate significativamente superiori a 20 mg/die di omeprazolo dopo 8 settimane di trattamento (endpoint primario dello studio). Inoltre esomeprazolo 40 mg ha mostrato gli indici di guarigione più elevati sia verso l'esofagite ai diversi gradi di severità, sia verso gli endpoint secondari quali la risoluzione della pirosi gastrica. Complessivamente esomeprazolo 40 mg si è dimostrato superiore rispetto a omeprazolo 20 mg³ e a lansoprazolo 30 mg⁴. Sono disponibili almeno tre studi nel trattamento di mantenimento per la prevenzione delle recidive che dimostrano maggior efficacia di esomeprazolo 40 e 20 mg verso placebo^5,6 e di esomeprazolo 20 mg verso lansoprazolo 15 mg⁴. Non sorprende che la differenza tra i due dosaggi non sia statisticamente significativa poiché è noto che il dosaggio inferiore è già massimamente efficace in tale condizione. 
Relativamente al reflusso gastroesofageo, il dossier FDA riporta due studi (225,226) - e non tre come dichiarato nell'articolo - incentrati sul confronto dei due dosaggi di esomeprazolo (20 e 40 mg) con placebo (e non con omeprazolo) su un totale di oltre 700 pazienti che soffrivano di pirosi da almeno sei mesi. Poiché nell'articolo si afferma che "nessuno degli studi ha confermato la superiorità dell'esomeprazolo (né a 20 né a 40 mg) rispetto a 20 mg di omeprazolo", da esso ci pare traspaia un atteggiamento teso a rafforzare il concetto, espresso in precedenza, che l'efficacia delle due dosi di esomeprazolo non sia superiore a quella di omeprazolo 20 mg. 
In merito al problema dell'eradicazione di Helicobacter pylori, considerato l'elevato tasso di successi ottenuti con la classica triplice terapia sia con omeprazolo che con esomeprazolo al dosaggio di 20 mg bd per una settimana (88%, superiore quindi all'80% richiesto dalla Consensus Conference di Maastricht), si può ragionevolmente affermare che le due terapie sono ugualmente efficaci^7,8. La mancata differenza statistica tra i due trattamenti dipende dal fatto che l'efficacia di entrambi è prossima al massimale. 
Rispetto alla commercializzazione, l'affermazione secondo la quale l'esomeprazolo non avrebbe apportato alcun vantaggio terapeutico nei confronti degli IPP in uso appare estremamente riduttiva. 
Premesso che la differenza tra esomeprazolo e i precedenti IPP non è certo quella intercorrente tra gli antagonisti dei recettori H₂ dell'istamina e IPP come classe, si tratta di quantizzare tale effetto con trial clinici aggiuntivi (la clinical arena, appunto). A questo proposito, la quantizzazione del guadagno clinico mediante l'indice internazionale NNT (number needed to treat) dimostra che nell'esofagite è possibile ottenere una guarigione in più ogni 33 e 11 pazienti trattati rispettivamente con esomeprazolo 20 e 40 mg, rispetto a quanto ottenuto con 20 mg di omeprazolo^2,3. 
In ciò risiede la valenza terapeutica superiore di esomeprazolo 40 mg, valenza che non è stata ancora dimostrata per gli altri IPP utilizzati ad alto dosaggio. 
Infine, il vantaggio economico associato al costo inferiore di esomeprazolo rispetto a omeprazolo è destinato a protrarsi nel tempo, dal momento che l'omeprazolo generico - contrariamente a quanto affermato - non sarà in commercio prima del 2008, anno di scadenza del certificato di protezione complementare del brevetto in Italia, stando alle attuali normative. 

Referenze 
1. Scott LJ, Dunn CJ, Mallarkey G, Sharpe M. Esomeprazole: a review of its use in the management of acid-related disorders. Drugs 2002; 62: 1503-38. 
2. Kahrilas PJ, Falk GW, Johnson DA, Schmitt C, Collins DW, Whipple J, D'Amico D, Hamelin B, Joelsson B. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients: a randomised controlled trial. The Esomeprazole Study Investigators. Aliment Pharmacol Ther 2000;14: 1249-58. 
3. Richter JE, Kahrilas PJ, Johanson J, Maton P, Breiter JR, Hwang C, Marino V, Hamelin B, Levine JG. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 2001; 96: 656-65. 
4. Castell DO, Kahrilas PJ, Richter JE, Vakil NB, Johnson DA, Zuckerman S, Skammer W, Levine JG. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment of erosive esophagitis. Am J Gastroenterol 2002;97: 575-83. 
5. Johnson DA, Benjamin SB, Vakil NB, Goldstein JL, Lamet M, Whipple J, Damico D, Hamelin B. Esomeprazole once daily for 6 months is effective therapy for controlling gastroesophageal reflux disease symptoms: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety. Am J Gastroenterol 2001; 96: 27-34. 
6. Vakil NB, Shaker R, Johnson DA, Kovacs T, Baerg RD, Hwang C, D'Amico D, Hamelin B. The new proton pump inhibitor esomeprazole is effective as a maintenance therapy in GERD patients with healed erosive oesophagitis: a 6-month, randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety. Aliment Pharmacol Ther2001; 15: 927-35. 
7. Tulassay Z, Kryszewski A, Dite P, Kleczkowski D, Rudzinski J, Bartuzi Z, Hasselgren G, Larko A, Wrangstadh M. One week of treatment with esomeprazole-based triple therapy eradicates Helicobacter pylori and heals patients with duodenal ulcer disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13: 1457-65.
8. Veldhuyzen Van Zanten S, Lauritsen K, Delchier JC, Labenz J, De Argila CM, Lind T, Treichel HC, Stubberod A, Cockeram A, Hasselgren G, Gothe L, Wrangstadh M, Sinclair P. One-week triple therapy with esomeprazole provides effective eradication of Helicobacter pylori in duodenal ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1605-11.
 

Alla lettera di contestazione delle informazioni fornite dal bollettino sull'esomeprazolo risponde la redazione
C'è del bello e del nuovo nella lettera. E' bello che si riconosca il monopolio pressoché assoluto dell'industria farmaceutica nella informazione sui farmaci e la necessità di disporre di riviste indipendenti. E' nuovo il fatto che rilievi critici (sempre benvenuti quando fondati) non ci provengano da una ditta, ma da medici giustamente interessati alla obiettività dell'informazione. 
Risponderemo dimostrando, con argomentazioni articolate, l'inconsistenza delle accuse di parzialità che ci vengono mosse. 
Punto primo. Nella lettera si sostiene che "a totale garanzia della ineccepibilità dei dati" nella bussola si è "utilizzato il dossier della FDA, vecchio di 2 anni, come la fonte più ampia di dati clinici" quando invece "le evidenze cliniche sono ora disponibili in extenso". Crediamo proprio che qualcosa, e nemmeno tanto marginale, sia sfuggito nella lettura dell'articolo. Oltre al dossier, noi abbiamo infatti commentato i risultati di altri 8 studi clinici richiamati in altrettante citazioni bibliografiche. Se, poi, si vanno a controllare dette citazioni bibliografiche ci si accorge che contengono anche gli studi clinici utilizzati dagli autori della lettera per muovere le loro critiche. Il problema, allora, non è lo scarso aggiornamento dei dati clinici riportati, ma la diversa interpretazione che se ne fa e l'uso discrezionale delle fonti disponibili (pubblicate e non). Si afferma, inoltre, che i dossier presentati alla FDA o ad agenzie equivalenti hanno "carattere eminentemente regolatorio" e che le "capacità terapeutiche dei farmaci must be proven in the clinical arena". Strano modo, questo, di intendere il ruolo degli studi presentati a fini registrativi. Come se, per registrare un farmaco, non servisse documentarne, tra le altre cose, anche l'efficacia clinica in condizioni controllate, nell'ambito di RCT, di randomized clinical (appunto) trials. Perché poi ignorare che alcuni di questi clinical trials, quando non hanno prodotto risultati particolarmente favorevoli, non vengono mai pubblicati, né sotto forma di abstract né in extenso, come è successo anche nel caso dell'esomeprazolo? 
Punto secondo. Per quanto riguarda i dati di farmacocinetica, è unanimemente accettato che differenze importanti, quando realmente esistenti, si devono tradurre in diversità cliniche e in vantaggi terapeutici concreti. Discuterne in astratto non é di alcuna utilità nel valutare l'efficacia clinica di un farmaco. 
Punto terzo. Trattamento della esofagite da reflusso. "Sulla guarigione della esofagite esistono almeno 3 studi". Si tratta di due studi di confronto con omeprazolo (voci bibliografiche 2,3 della lettera e 6,7 della bussola) e di uno con lansoprazolo (voce bibliografica 4 della lettera e 10 della bussola). Il primo studio (Kahrilas) dimostra che dopo 8 settimane di trattamento le percentuali di guarigione con esomeprazolo 20 mg e 40 mg sono rispettivamente 89,9% e 94,1% contro 86,9% con omeprazolo 20 mg. Nel secondo (Richter) le percentuali risultano del 93,7% con esomeprazolo 40 mg e del 84,2% con omeprazolo 20 mg. Se, però, si tiene conto della gravità iniziale della esofagite, utilizzando i due farmaci allo stesso dosaggio di 20 mg non si osservano differenze significative né in termini di cicatrizzazione delle lesioni esofagee (end point primario) né in termini di risoluzione dei sintomi (bruciore retrosternale, reflusso acido, disfagia e dolore epigastrico). Inoltre, il confronto tra esomeprazolo 40 mg e omeprazolo 20 mg non è corretto dal momento che si tratta di due dosaggi non equivalenti sotto il profilo farmacodinamico. E' legittimo chiedersi per quale motivo non sia stato utilizzato l'omeprazolo 40 mg, registrato nel trattamento della esofagite. Il terzo studio (Castell) rileva che 40 mg di esomeprazolo sono più efficaci di 30 mg di lansoprazolo (come avevamo noi stessi sostenuto). Sorprende che, affermando "almeno 3", si lasci presupporre l'esistenza di altri studi, ma ci si dimentichi poi di indicarli. Di certo, a nostra conoscenza ve ne sono altri due, contrassegnati dal codice 173 e 174 nel dossier presentato alla FDA (riportato anche nella lettera), ma non pubblicati. Nel primo, condotto su 1.148 pazienti, 40 mg di esomeprazolo sono risultati efficaci quanto 20 mg di omeprazolo nella cicatrizzazione delle lesioni esofagee. Il secondo, condotto su 1.176 pazienti, ha dimostrato l'equivalenza terapeutica tra esomeprazolo 20 mg e omeprazolo 20 mg. Non si tratta forse di una vasta e attendibile clinical arena? 
Si afferma ancora che nel trattamento di mantenimento per la prevenzione delle recidive sono disponibili almeno 3 studi, due verso placebo (voci bibliografiche 5,6 della lettera e 8,9 della bussola) e uno verso lansoprazolo (4 vs. 10). Ancora una volta, a nostra conoscenza gli studi pubblicati sono solo 3 e dimostrano la maggiore efficacia dell'esomeprazolo sul placebo e di esomeprazolo 40 mg (non 20 mg) su lansoprazolo 30 mg (non 15 mg) [Castell DO et al. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment of erosive esophagitis. Am J Gastroenterol 2001; 97:575-63], come da noi sostenuto. 
Reflusso gastroesofageo. Su questo punto, al di là di rimarcare "un atteggiamento teso a rafforzare il concetto che l'efficacia delle due dosi di esomeprazolo non sia superiore a quella di omeprazolo 20 mg", non vengono portati elementi aggiuntivi di conoscenza che in qualche misura smentiscano questa tesi. I tre studi del dossier della FDA citati dal bollettino, volti ad indagare l'efficacia di esomperazolo 40 mg e 20 mg, non sono verso placebo (scontata la superiorità del farmaco, inutile l'informazione), ma verso omeprazolo 20 mg (informazione comparativa certamente più utile). Ribadiamo, pertanto, i risultati: nei tre studi non si è osservata una differenza statisticamente significativa nella risoluzione del dolore retrosternale nei tre gruppi trattati con i due farmaci ai vari dosaggi. 
Eradicazione dell'Helicobacter pylori. Su questo punto non sembrano sussistere differenze di valutazione e gli autori della lettera concludono "ragionevolmente" e coerentemente coi dati disponibili (e con noi) che esomeprazolo 20 mg e omeprazolo 20 mg "sono ugualmente efficaci" nelle percentuali di eradicazione. 
Punto quarto. Le considerazioni che si fanno sul "guadagno clinico" nel trattamento della esofagite assicurato dall'esomeprazolo in termini di NNT (numero di pazienti da trattare) non sono condivisibili. Sono infatti basate, la prima sull'unico studio pubblicato (voce bibliografica 2) nel quale è stata dimostrata una differenza statisticamente significativa tra i due farmaci alla dose di 20 mg, la seconda sullo studio che ha utilizzato dosi farmacodinamicamente non equivalenti dei due inibitori di pompa (esomprazolo 40 mg contro omeprazolo 20 mg). 
Punto quinto. Il costo inferiore: l'unico vantaggio documentato rispetto all'omeprazolo (20 mg contro 20 mg, naturalmente). Tale vantaggio è destinato a protrarsi più di quanto da noi previsto, dal momento che nel nostro paese, a differenza di quanto avviene all'estero, si dovrà attende alcuni anni per la disponibilità del generico dell'omeprazolo per scadenza dei termini brevettuali. 
Concludendo, riteniamo che la valutazione sulla assoluta sovrapponibilità (stesso meccanismo d'azione, stessa efficacia clinica e tollerabilità) tra esomeprazolo ed omeprazolo sia "equilibrata e veritiera" e rimanga più che mai valida. La nostra affermazione finale circa l'assenza di vantaggi terapeutici sull'omeprazolo, giudicata "estremamente riduttiva", è in realtà largamente condivisa da tutte le altre riviste indipendenti che fanno informazioni sui farmaci a livello internazionale. In Francia, la Revue Prescrire¹ cita testualmente: "L'esomeprazolo non presenta alcun vantaggio clinico sull'omeprazolo, né in termini di efficacia clinica né in termini di effetti indesiderati. La sua commercializzazione è una semplice operazione commerciale in previsione della scadenza del brevetto dell'omeprazolo". Negli Stati Uniti, le conclusioni di Worst Pills Best Pills² sono lapidarie: "L'esompeprazolo non è un nuovo farmaco. I pazienti che hanno assunto l'omeprazolo sin dalla sua commercializzazione nel 1989, hanno assunto, ogni volta, l'esomeprazolo". Therapeutic Letter ³, canadese, sostiene a sua volta che: "A dosi equivalenti l'esomeprazolo non offre alcun vantaggio terapeutico sugli altri PPI". Secondo la Medical Products Agency⁴ svedese: "Come gli altri inibitori di pompa, l'esomeprazolo è un trattamento efficace dei disturbi dovuti a iperacidità gastrica, ma non è dimostrato che apporti qualcosa di nuovo". In Olanda, Pharma-Selecta⁵ afferma: "Il vantaggio del prezzo basso rispetto agli altri inibitori di pompa scomparirà all'arrivo del generico dell'omeprazolo". 
Detto questo, non possiamo che concludere che il "disorientamento" creato dal "tono persecutorio" del giudizio sull'esomeprazolo è perlomeno equiparabile al nostro disorientamento nel constatare quanto le argomentazioni addotte sembrino in realtà far propria l'informazione dell'industria, compresa la preoccupazione che una informazione "diversa" possa venire utilizzata nella "competizione commerciale quotidiana non cavalleresca tra le varie aziende farmaceutiche". 

Bibliografia
1. "Esoméprazole: un isomère de l'oméprazole, sans progrès thérapeutique". Rev Prescr 2002; 22: 248-50
2. "Esomeprazole (Nexium) - The fifth proton pump inhibitor to suppress stomach acid". Worst Pills Best Pills 2001; 7:81-3.
3. Therapeutics Letter 45, settembre 2002, disponibile all'indirizzo www.ti.ubc.ca/pages/letter45.htm.
4. Swedish Medical Products Agency "Läkemedelsmonografi - Nexium (esomeprazole)" 13 dicembre 2001. Site internet http://www.mpa.se.
5. Visser DT et Van de Ven LI. " Esomeprazol, nieuwe ontwikkeling of nieuw jasje ? " Pharm Sel 201 ; 17 :20-3.