BUSSOLA

Cymbalta                Eli Lilly
Xeristar                   Boehringer Ingelheim
 

Classe A del PTN.

Indicazioni registrate: Trattamento degli episodi di depressione maggiore; trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico negli adulti.

Proprietà farmacologiche
La duloxetina, già disponibile nel trattamento della incontinenza urinaria da sforzo¹, viene ora commercializzata nel trattamento della depressione maggiore e del dolore neuropatico.
Così come la venlafaxina, la duloxetina è un inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI); inibisce debolmente la ricaptazione della dopamina nelle sinapsi neuronali; non ha alcuna affinità per i recettori istaminergici, dopaminergici, colinergici e adrenergici².
Somministrata per via orale, la duloxetina ha una biodisponibilità media del 50% (32%-80%) e raggiunge livelli plasmatici di picco dopo 6 ore a stomaco vuoto e 10 ore dopo i pasti². Viene estesamente metabolizzata a livello epatico e i metaboliti, inattivi, vengono eliminati principalmente con le urine (72%). L'emivita media è di 12 ore (8-17 ore)². La farmacocinetica dimostra un'ampia variabilità da soggetto a soggetto, in parte legata al sesso, all'età e all'abitudine al fumo³. Nelle donne, la clearance plasmatica è circa il 50% più bassa che negli uomini e negli anziani ( 65 anni) l'emivita aumenta del 25%, mentre i fumatori presentano concentrazioni plasmatiche di duloxetina del 50% inferiori rispetto ai non fumatori³.

Efficacia clinica
Depressione
Verso placebo
Due studi randomizzati, in doppio cieco, entrambi della durata di 9 settimane, hanno confrontato la duloxetina a dosaggio fisso col placebo in 522 pazienti adulti (età media 41 anni) che rispondevano ai criteri del DSM-IV per la depressione maggiore^4,5. In entrambi gli studi, il principale criterio di valutazione dell'efficacia era il miglioramento della scala di Hamilton per la depressione (Hamilton Depression Rating Scale ­ HAM-D, che comprende i sintomi somatici ed emotivi). I pazienti trattati con duloxetina (60 mg/die) hanno presentato una riduzione maggiore, statisticamente significativa rispetto al placebo, nel punteggio totale sui 17 quesiti della HAM-D, a partire dalla seconda⁵ e dalla settima settimana⁴. Da una analisi cumulativa dei dati dei due trial, risulta che dopo 9 settimane, i pazienti trattati con duloxetina (n=251) mostravano una attenuazione significativa anche del dolore rispetto al placebo⁶.
In uno studio di prevenzione della ricaduta, i pazienti che rispondevano ad un trattamento acuto, in aperto, a 12 settimane con duloxetina 60 mg al giorno, sono stati randomizzati a ricevere duloxetina (60 mg/die) o placebo in doppio cieco per un ulteriore periodo di 6 mesi². L'incidenza di ricadute durante il periodo di follow up di 6 mesi è stata del 17,4% con duloxetina e del 28,5% con placebo².

Verso altri antidepressivi
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, della durata di 8 settimane, condotto su 173 pazienti (età media di 41 anni, range 18-65 anni) con depressione maggiore, la duloxetina (dose iniziale di 40 mg/die portata a 120 mg/die in due somministrazioni con incrementi progressivi settimanali) si è dimostrata più efficace sia della fluoxetina (20 mg/die) che del placebo nella principale misura di esito, il miglioramento del punteggio della scala HAM-D⁷. Va detto, tuttavia, che lo studio non consente di fare valutazioni comparative, considerando che il gruppo di controllo trattato con fluoxetina era sottodimensionato (33 soli pazienti) e che, contrariamente a quanto emerso in molti altri studi, l'effetto della fluoxetina non è risultato distinguibile da quello del placebo.
La duloxetina (20 e 40 mg due volte al giorno) è risultata "non inferiore" alla paroxetina (20 mg al giorno) in uno studio, randomizzato, in doppio cieco, della durata di 8 settimane, realizzato su 353 pazienti ambulatoriali adulti (età media 41 anni) affetti da disturbo depressivo maggiore⁸. La duloxetina ha comportato una riduzione maggiore rispetto al placebo del punteggio della scala HAM-D a partire dalla 2^a settimana; la paroxetina è risultata superiore al placebo alle settimane 2, 4 e 6, ma non alla settimana 8.
Un altro studio controllato, in doppio cieco, di "non inferiorità", condotto su 367 pazienti con depressione maggiore, ha confrontato la duloxetina (40 e 60 mg due volte al giorno) con la paroxetina (20 mg al giorno) e il placebo per 8 settimane⁹. La duloxetina (entrambi i dosaggi) e la paroxetina si sono dimostrate più efficaci del placebo nel miglioramento del punteggio della scala HAM-D sia nella fase acuta che nella prosecuzione del trattamento in cieco (i responders) per altri 6 mesi.
In tutti gli studi condotti nella depressione, solo una piccola parte dei pazienti era affetta da depressione grave (HAM-D basale maggiore di 25) e da pazienti con più di 65 anni^2,3.

Dolore neuropatico
Verso placebo
L'efficacia della duloxetina nel trattamento del dolore neuropatico è stata valutata in due studi simili (randomizzati, in doppio cieco), della durata di 12 settimane, realizzati su un totale di 805 pazienti con diabete di tipo 1 e 2 (la maggioranza)^10,11.
Nel primo studio, il farmaco, utilizzato in tre diverse dosi giornaliere (20, 60 e 120 mg), si è dimostrato statisticamente superiore al placebo ai dosaggi più alti nel miglioramento del dolore nelle 24 ore, misurato su una scala numerica da 0 (assenza di dolore) a 10 (dolore massimo) a partire dalla prima settimana di trattamento per tutta la durata dello studio. La differenza media tra duloxetina 60 e 120 mg e placebo è stata rispettivamente di 1,2 e 1,5 punti, quando, secondo uno studio specifico, una differenza clinicamente importante dovrebbe essere di almeno 2 punti¹². La metà circa (49% e 52%) dei pazienti trattati con 60 e 120 mg/die ha ottenuto una diminuzione del 50% dei punteggi medi del dolore nelle 24 ore contro il 41% di quelli trattati con 20 mg/die e il 26% di quelli trattati con placebo¹⁰.
Nel secondo studio, condotto su 348 pazienti con neuropatia diabetica, la duloxetina, alle dosi di 60 mg una o due volte al giorno, è risultata statisticamente più efficace del placebo nella riduzione del punteggio del dolore nelle 24 ore¹¹.

Effetti indesiderati
Negli studi clinici, gli effetti indesiderati associati all'impiego della duloxetina con una incidenza 5% rispetto al placebo sono stati nausea, secchezza della bocca, insonnia, affaticamento, capogiri, sonnolenza, aumento della sudorazione, diminuzione dell'appetito². Complessivamente, quasi il 10% dei pazienti ha sospeso l'assunzione del farmaco per la comparsa di effetti indesiderati, in particolare nausea². Il 17,7% dei maschi trattati con duloxetina ha lamentato eventi avversi di natura sessuale (disfunzione erettile, ritardata eiaculazione, disturbi della eiaculazione, anorgasmia e diminuzione della libido)^2,3. Sono stati riportati aumenti della pressione arteriosa e sintomi da sospensione quali capogiri, nausea, insonnia, cefalea e ansia in seguito alla interruzione brusca del trattamento con duloxetina². Vengono inoltre segnalati aumenti delle transaminasi epatiche e della creatina fosfochinasi.
Negli studi di confronto diretto, gli effetti indesiderati che hanno avuto una incidenza maggiore con l'uso della duloxetina sono stati secchezza della bocca, insonnia, sudorazione e anoressia, mentre con la fluoxetina sono stati più frequenti la cefalea e i disturbi gastrointestinali (nausea, diarrea e stitichezza)⁷, mentre rispetto alla paroxetina, la duloxetina si è resa più frequentemente responsabile di insonnia, anoressia e stitichezza².

Gravidanza e allattamento
Non vi sono dati sull'uso in gravidanza e in allattamento. Studi condotti negli animali hanno evidenziato una interferenza con lo sviluppo fetale e una tossicità post-natale durante l'allattamento³.

Controindicazioni
La duloxetina non deve essere impiegata nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) o in emodialisi e nei pazienti con epatopatia di grado moderato-grave (classe B Child-Pugh).

Avvertenze
La comparsa di midriasi in alcuni pazienti trattati con duloxetina dovrebbe sconsigliarne l'impiego in caso di glaucoma o aumentata pressione intraoculare³.
Mancano dati sull'impiego in età pediatrica e negli adolescenti. Sull'uso di duloxetina negli anziani (>65 anni) con depressione maggiore sono disponibili solo dati clinici limitati e tendenti a dimostrare una scarsa efficacia del farmaco².
Nei pazienti ipertesi viene raccomandato un attento monitoraggio della pressione arteriosa³.
Per evitare il rischio di comparsa di sintomi da sospensione, l'interruzione del trattamento con duloxetina deve avvenire gradualmente, in non meno di 2 settimane.

Interazioni
L'associazione con potenti inibitori degli enzimi CYP1A2 (es. fluvoxamina e ciprofloxacina) e CYP2D6 (es. fluoxetina, paroxetina, chinidina) può comportare un aumento delle concentrazioni di duloxetina¹³. La duloxetina, quale induttore dell'enzima CYP2D6, a sua volta può aumentare i livelli sierici degli antidepressivi triciclici, degli antiaritmici di tipo 1C (flecainide, propafenone) e delle fenotiazine¹³.

Dosaggio: Nella depressione e nel dolore neuropatico, il dosaggio di partenza e raccomandato per il mantenimento è di 60 mg una volta al giorno.

Costi
Un mese di trattamento con Cymbalta, alla dose di 60 mg al giorno, ha un costo di 60,4 euro contro i 36,7-73,5 euro della venlafaxina (Efexor, 75-150 mg al giorno). Un analogo trattamento con fluoxetina (generico, 20 mg al giorno) ha un costo di 16 euro, con paroxetina (generico, 20 mg al giorno) 22,5 euro.

Bibliografia
1. Miselli M, Zanfi D. Duloxetina. Informazioni sui Farmaci 2004; 29:5-8.
2. European Medicines Agency ­ European Public Assessment Report - Cymbalta. Scientific discussion, 27/01/2005.
3. Eli Lilly. Cymbalta. Riassunto delle caratteristiche del prodotto, gennaio 2005.
4. Detke MJ et al. Duloxetine 60 mg once daily dosing versus placebo in the acute treatment of major depression. J Psychiatric Res 2002; 36:393-90.
5. Detke MJ et al. Duloxetine, 60 mg once daily, for major depressive disorder: a randomized double-blind placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2002; 63:308-15.
6. Fava M et al. The effect of duloxetine on painful physical symptoms in depressed patients: do improvements in these symptoms result in higher remission rates? J Clin Psychiatry 2004; 65:521-30.
7. Goldstein DJ et al. Duloxetine in the treatment of major depressive disorder: a double-blind clinical trial. J Cin Psychiatry 2002; 63:225-31.
8. Goldstein DJ et al. Duloxetine in the treatment of depression: a double-blind placebo-controlled comparison with paroxetine. J Clin Psychopharmacol 2004; 24:389-99.
9. Detke MJ et al. Duloxetine in the acute and long-term treatment of major depressive disorder: a placebo- and paroxetine-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol 2004; 14:457-70.
10. Goldstein DJ et al. Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005; 116:109-118.
11. Raskin J et al. A double-blind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Pain Med 2005; 6:346-56.
12. Farrar JT et al. Clinical importance of changes in chronic pain intensity measured on a 11-point numerical pain rating scale. Pain 2001; 94:149-58.
13. Duloxetina: un nuovo SNRI per la depressione. The Medical Letter 2005; XXXIV:15-17.

Data di redazione 12/2005