BUSSOLA

Classe A del PTN
Indicazioni approvate: Trattamento dell’osteogenesi imperfetta

Proprietà farmacologiche
Il neridronato appartiene al gruppo dei bifosfonati, farmaci dotati di grande affinità per l’idrossiapatite dell’osso e in grado di inibire il riassorbimento da parte degli osteoclasti con conseguente riduzione del rimodellamento e del turn-over osseo¹.
Secondo quanto indicato dal foglietto illustrativo² (l’unica fonte di dati su questo punto), dopo somministrazione intramuscolare, il neridronato viene assorbito completamente e i profili di eliminazione sono confrontabili con quelli osservati dopo infusione endovenosa. Come avviene con gli altri bifosfonati, il 50% circa della dose somministrata viene eliminato immodificato con le urine, mentre la parte restante si lega all’osso dove rimane per periodi prolungati¹. L’emivita di eliminazione è di circa 7 ore². Non sono disponibili informazioni nei pazienti con insufficienza renale.

Studi clinici
Il neridronato è il primo bifosfonato registrato per il trattamento dell’osteogenesi imperfetta, una rara malattia ereditaria nella quale un difetto a carico di uno dei due geni responsabili della produzione di collagene provoca una particolare fragilità ossea. L’osteogenesi imperfetta può avere una espressione clinica variabile che va da forme incompatibili con la vita a situazioni al limite della normalità. La forma più lieve, e più frequente, (tipo I), è caratterizzata da una aumentata incidenza di fratture nell’infanzia e nell’età avanzata, statura normale e minime deformità agli arti. Il tipo II costituisce la forma più grave con morte perinatale. Nel tipo III, le fratture multiple che si verificano durante la fase di accrescimento comportano gravi deformità scheletriche e bassa statura, mentre nel tipo IV, la forma intermedia, le deformità scheletriche e la bassa statura risultano più modeste. Nella maggior parte dei bambini con osteogenesi imperfetta di tipo III e in molti con tipo IV, la malattia è progressiva con crescenti deformità ossee a carico degli arti e della colonna vertebrale, disabilità e dolore cronico. L’incidenza stimata è di 1 caso ogni 20.000 nati; in Italia sono circa 3.000 i pazienti affetti dalla forma più grave. Il trattamento dell’osteogenesi imperfetta si basa su procedure riabilitative e fisioterapiche (es. rafforzamento muscolare, uso di ausili protesici) volte alla prevenzione delle cadute e delle fratture, e alla limitazione delle conseguenze negative sul piano funzionale. L’uso di presidi sanitari (sedie a rotelle, busti rigidi) riduce, ma non elimina le fratture, che spesso richiedono l’inserimento chirurgico di barre di metallo nelle ossa lunghe per prevenire ulteriori fratture e incurvamenti. Per aumentare la massa ossea e ridurre il rischio di fratture sono stati utilizzati vari farmaci (steroidi anabolizzanti, fluoro, calcitonina, ormone somatotropo), ma nessun tentativo si è tradotto in benefici consistenti e duraturi¹.
In uno studio osservazionale, non controllato, il pamidronato, somministrato per infusione e.v. lenta (4 ore) per 3 giorni consecutivi, a intervalli di 4-6 mesi per 1,5-5 anni, a 30 bambini (3-16 anni) con osteogenesi imperfetta grave (9 tipo III, 9 tipo IV, 12 non classificati) ha prodotto un aumento medio della densità ossea vertebrale del 42% con una riduzione significativa delle fratture confermate radiologicamente (da 2,3/anno a 0,6/anno). Il trattamento non ha modificato la velocità di guarigione delle fratture né il tasso di crescita³. Tutti i bambini hanno riportato un miglioramento sostanziale del dolore e 16 della mobilità e della dambulazione³.
Gli studi relativi al neridronato sono attualmente disponibili solo sotto forma di abstract e come nel caso del pamidronato, si tratta di studi in aperto, non controllati, tuttora in corso. L’eccezionalità e la gravità della patologia cui è destinato hanno accelerato l’iter registrativo del farmaco. Il primo è stato condotto su 39 bambini (17 con malattia di tipo I; 14 di tipo III; 8 di tipo IV) di età compresa tra 0,9 e 14,5 anni⁴. Dopo 18 mesi, l’incidenza di fratture accertate radiologicamente si è ridotta rispetto al pre-trattamento passando da 4,1/anno a 1,8/anno. Tutti i bambini hanno ottenuto una attenuazione sostanziale del dolore e 26 sono migliorati nella mobilità e nella deambulazione. L’aumento della massa ossea a livello vertebrale è stato progressivo a partire da 6 mesi di trattamento; a 18 mesi l’incremento è stato pari al 50%⁴. Il trattamento non ha influenzato il tasso di guarigione delle fratture⁴. Il secondo studio osservazionale si riferisce a 81 pazienti, 29 dei quali con meno di 20 anni (range 5-17 anni) e 52 con più di 20 anni (range 20-71 anni)⁵. La maggior parte dei pazienti (n=51) era affetta dalla forma più lieve della malattia (tipo I), mentre la maggioranza presentava la forma intermedia (tipo IV=n.19) e grave (tipo III=n.9). Trattandosi degli stessi autori, non è dato sapere se parte dei pazienti pediatrici siano gli stessi dello studio precedente. Dopo 24 mesi di trattamento, i dati densitometrici indicano un incremento della massa ossea vertebrale e femorale, rispettivamente del 52,8% e del 43,6% nella fascia di età sotto i 20 anni e del 7,5% e 6,7% in quelli sopra i 20 anni⁵. Nei pazienti sotto i 20 anni, durante i 2 anni di terapia si è osservata una riduzione del 50% delle fratture rispetto al periodo pre-trattamento⁵.

Bibliografia
1. Bisphosphonates. Martindale, Pharmaceutical Press 2002, pag. 748-9.
2. Nerixia Abiogen Pharma. Foglietto illustrativo, aprile 2002.
3. Glorieux FH et al. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Engl J Med 1998; 339:947-52.
4. Antoniazzi A et al. Positive effects of cyclic administration of intravenous neridronate in growing patients with osteogenesis imperfecta. Abstract from the Workshop “What is new on bisphosphonates”. Davos, March 20-22, 2002.
5. Adami S et al. Intravenous neridronate in the treatment of osteogenesis imperfecta. Abstract from the Workshop “What I s new in bisphosphonates”. Davos, Switzerland, March 20-22, 2002.
Data di redazione 10/2002