Indicazioni registrate.Indicato per il trattamento degli episodi depressivi maggiori negli adulti¹.

Proprietà farmacologiche
La vortioxetina è un nuovo antidepressivo. Il suo meccanismo d’azione, nuovo seppure non completamente noto, viene definito di tipo multimodale in quanto coinvolge in modo complesso la modulazione di diversi sistemi di neurotrasmissione: principalmente quello della serotonina (5-HT), ma, come indicano dati preclinici, anche della noradrenalina, dopamina, istamina e acetilcolina^1,2 anche se il preciso contributo dei target individuali rimane ancora da chiarire.
A livello del sistema serotoninergico, inibisce selettivamente il reuptake della serotonina (5-HT) mediante il trasportatore della serotonina ma agisce anche come agonista o antagonista a livello dei vari recettori della serononina. L’affinità recettoriale è dose-correlata. In particolare è un antagonista dei recettori 5-HT₃, 5-HT_1D, 5-HT₇, un agonista parziale del recettore 5-HT_1B, e un agonista del recettore 5-HT_1A^1,3.

Efficacia clinica
La depressione maggiore rappresenta una delle principali cause di disabilità in quanto associata a significativa riduzione della qualità di vita, della produttività lavorativa, della ridotta funzionalità sociale, scarso benessere fisico, e con un importante impatto sui costi diretti e indiretti. Secondo le stime del World Health Organization’s Global Burden of Disease i disordini depressivi rappresentano attualmente la terza causa di disabilità e rappresenteranno la causa principale di disabilità nei paesi industrializzati nei prossimi 15 anni^4-5.
L’uso di antidepressivi, associato ad interventi di psicoterapia di provata efficacia, rappresenta la strategia terapeutica principale per la cura e la gestione della depressione maggiore. Tuttavia solo il 30-40% dei pazienti sottoposti ad un singolo ciclo di trattamento ottiene la completa remissione della malattia. Un ulteriore 30% ottiene una significativa risposta clinica ma risente di una sintomatologia residua che limita la funzionalità sociale e aumenta la probabilità di ricadute⁶.
Altro importante problema da considerare è l’aderenza alla terapia⁷: meno della metà dei pazienti assume farmaci antidepressivi in modo costante e per tutta la durata raccomandata del trattamento. Ciò si riflette in un ritardo nell’azione del farmaco e in un aumento di effetti collaterali.
Nonostante vi sia la disponibilità di un elevato numero di farmaci antidepressivi, il trattamento della depressione incontra ancora dei bisogni inevasi dovuti all’efficacia e tollerabilità dei farmaci disponibili. In particolare, molti antidepressivi producono effetti negativi sulla funzionalità cognitiva e sessuale e possono causare un incremento del peso corporeo: questi effetti possono causare l’interruzione del trattamento che a sua volta può aumentare il rischio di cronicità.

Studi a breve termine
L’efficacia clinica di vortioxetina è stata studiata in 12 trials a breve termine (6, 8 o 12 settimane) in doppio-cieco, controllati con placebo che testavano il trattamento di vortioxetina a dosi fisse. Il parametro maggiormente studiato come end-point principale è stata la modifica della scala Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) o della scala Hamilton Depression Rating Scale 24 item (HAM-D24). Risultati ritenuti positivi sono stati ottenuti in nove dei 12 studi clinici.
In una delle prime metanalisi condotte⁸ successivamente (vedi Tabella 1) è emersa la superiorità della vortioxetina nella riduzione dei punteggi MADRS rispetto al placebo (Weighted mean difference, WMD =−3,92; IC 95% da −5,258 a −2,581).
In una successiva, condotta su 12 studi pubblicati e non⁹, la vortioxetina era significativamente più efficace del placebo sia come miglioramento della depressione maggiore (Standard Mean Difference, SMD=-0.217) che come tasso di risposta e di remissione. Tale modesta differenza potrebbe essere ritenuta di entità al limite della significatività clinica¹⁰. Se paragonata ad altri farmaci attivi l’efficacia era della stessa entità. Tuttavia la metaregressione che esclude gli studi di confronto tra vortioxetina e agomelatina mostrava come altri antidepressivi quali venlafaxina e duloxetina fossero più efficaci di vortioxetina per quanto riguarda il miglioramento della severità depressiva e tasso di risposta e remissione.
Due meta-analisi sono invece state condotte su singoli dosaggi di vortioxetina. La prima di queste¹¹ ha valutato l’efficacia del dosaggio di 5 mg e ha mostrato come questa molecola a tale dosaggio sia più efficace del placebo nel tasso di risposta (OR=1.84, IC 95 1.16-2.93) ma non risultava essere più efficace in modo statisticamente significativo nel tasso di remissione (OR=1.47, IC 95 % 0.95-2.30). La seconda analisi ha riguardato il dosaggio di 10 mg¹²: tale formulazione aumentava in modo significativo il tasso di risposta e di remissione rispetto al placebo. Inoltre, diminuiva significativamente i punteggi delle scale di sintomatologia depressiva.
Una delle più recenti¹³ è stata eseguita solo su dosaggi di vortioxetina approvati (5-20 mg) e ha evidenziato una riduzione del MADRS maggiore della riduzione di 2 punti della scala della sintomatologia depressiva rispetto al placebo che è ritenuta clinicamente significativa ottenuta con il dosaggio di 10 mg e di 20 mg. Per la maggior parte degli outcome considerati è stato osservato un effetto dose-dipendente. Questa osservazione potrebbe essere clinicamente importante dal momento che non è invece stata riportata con altri farmaci antidepressivi. È tuttavia da notare che il dosaggio di vortioxetina di 15 mg non ha mostrato differenze statisticamente significative rispetto al placebo a causa probabilmente del limitato numero di studi che testavano tale dosaggio.
L’efficacia dose-dipendente evidenziata in tale meta-analisi è tuttavia in contrasto con i risultati di una analisi precedente¹⁴ che aveva preso in considerazione anche dosaggi inferiori e in cui non emergeva un chiaro effetto dipendente dal dosaggio. Anche la presente meta-analisi aveva in ogni caso dimostrato la superiorità del nuovo antidepressivo nei confronti del placebo in quasi tutti i dosaggi ad eccezione del dosaggio di 15 mg, in merito a diminuzione della sintomatologia depressiva e tasso di risposta ottenuta. Per quanto riguarda il tasso di remissione, una risposta significativa è stata raggiunta solo con i dosaggi di 10 e 20 mg.
Quando la vortioxetina è stata paragonata a confronto attivo (duloxetina e venlafaxina), il tasso di risposta è risultato tuttavia inferiore rispetto ai comparator attivi per i dosaggi pari a 5, 15 e 20 mg; non è risultato statisticamente diverso per i dosaggi di 2,5 e 10 mg. Un recente studio ha confermato tali dati asserendo che la duloxetina è associata ad una maggiore riduzione della sintomatologia depressiva rispetto alla vortioxetina con un tasso di risposta superiore ed un tasso di remissione di simile entità¹⁵.
I risultati emersi in una analisi di confronto indiretto con altri farmaci attivi¹⁶ hanno mostrato la sovrapponibilità di efficacia di vortioxetina con altri farmaci antidepressivi (agomelatina, esvenlafaxin,a duloxetina, escitalopram, sertralina, venlafaxina e vilazodone) in termini di riduzione della sintomatologia depressiva.
Pochi sono gli studi condotti per verificare l’efficacia del farmaco nel passaggio da un altro antidepressivo nelle forme di depressione maggiore. Uno di questi¹⁷ è stato condotto in pazienti che non avevano risposto completamente o in modo adeguato al trattamento con la monoterapia di SSRI o SNRI (citalopram, escitalopram, paroxetina, sertralina, duloxetina, e venlafazina). I pazienti erano così randomizzati a ricevere agomelatina, o vortioxetina. Dopo 12 settimane tutti i pazienti in entrambi i gruppi avevano ottenuto un miglioramento significativo della patologia ma la vortioxetina si è dimostrata significativamente più efficace anche nella risposta terapeutica e nella remissione. Il punto di forza di tale studio risiedeva nella estrema generalizzabilità dei risultati dal momento che la popolazione studiata è molto vicina alla normale pratica clinica.

Studi a lungo termine
Nella depressione maggiore le ricadute dopo piena remissione in seguito a trattamento antidepressivo sono piuttosto frequenti ed è pertanto fondamentale valutare l’efficacia di tali farmaci anche a lungo termine. Tuttavia, gli studi a lungo termine sono limitati e sono essenzialmente rappresentati dall’estensione di studi clinici di fase acuta con disegno in aperto in cui tutti i pazienti eleggibili che avevano completato lo studio di fase acuta assumevano un dosaggio flessibile di vortioxetina per ulteriori 52 settimane. Solo tre di 6 studi a lungo termine sono stati pubblicati.
Uno di questi aveva lo scopo di valutare l’efficacia della vortioxetina¹⁸ come terapia di mantenimento per prevenire le ricadute in termini di episodi di depressione maggiore. Sono stati analizzati 639 pazienti i quali, per un periodo di 12 settimane sono stati trattati tutti in aperto con dose flessibile di vortioxetina, dopo 8 settimane la dose era fissata per il resto dello studio (da 24 a 64 settimane). I pazienti in remissione (MADRS ≤ 10) sono stati poi randomizzati a ricevere in cieco placebo o vortioxetina con un dosaggio pari a quello che era stato necessario per la remissione. Dopo 24 settimane il trattamento con vortioxetina ha determinato un rischio di ricadute di due volte inferiore rispetto al placebo (13% vs 26%; HR=2,01; IC 95% 1,26-3,21), confermando la sua capacità nel mantenere la sua efficacia.
Nel secondo studio di Baldwin et al.¹⁹ i pazienti trattati con vortioxetina dopo 52 settimane hanno riportato una ridotta sintomatologia depressiva; la proporzione di pazienti rispondenti al trattamento ha raggiunto il 94%, e la percentuale di soggetti in remissione raggiungeva l’83%.
Anche lo studio di Alam et al.²⁰ infine suggerisce una efficacia del farmaco che si mantiene per 52 settimane.

Popolazione anziana
Lo studio di Katona et al.²¹ ha studiato specificamente una popolazione di soggetti con età ≥ 65 anni (età media di 71 anni) in cui vortioxetina 5 mg è stata confrontata con placebo o con duloxetina 60 mg per 8 settimane. Vortioxetina si è dimostrata significativamente più efficace rispetto al placebo in termini di riduzione del punteggio della scala HAM-D24 (-3,3 punti; p=0,001), di tasso di risposta (53,2% vs 35,2%) e di remissione (29,2% vs. 19,3%). Lo stesso studio ha anche dimostrato una superiorità in termini di test cognitivi neuropsicologici per la valutazione della funzionalità esecutiva, attenzione, velocità di esecuzione, memorizzazione.

Funzione cognitiva
Lo studio di Katona et al.²¹ ha valutato anche l’aspetto della funzionalità cognitiva. I criteri di eleggibilità dello studio escludevano pazienti con patologie neurgogenerative. I pazienti che assumevano vortioxetina hanno mostrato miglioramenti in termini di memorizzazione, apprendimento e velocità di elaborazione verbale rispetto ai pazienti che assumevano duloxetina e placebo. In base a tali dati pertanto la vortioxetina non sembra indurre problemi di tipo cognitivo, migliorando, anzi, le condizioni iniziali.
Inoltre dati di una meta-analisi su 3 studi clinici randomizzati controllati con placebo e su due studi controllati con duloxetina²², condotti al fine di valutare la funzionalità cognitiva, dimostrano come vortioxetina migliori tale aspetto sia rispetto al placebo che alla duloxetina indipendentemente dalla sintomatologia depressiva.

Effetti indesiderati
La vortiotexina è ben tollerata. L’effetto indesiderato più comune è la nausea. L’incidenza è correlata al dosaggio, con un’incidenza del 32% dei pazienti che assumevano un dosaggio di vortioxetina di 15 o 20 mg. Altri effetti indesiderati riscontrati sono stati diarrea, stitichezza, costipazione e vomito.
In generale, nelle diverse meta-analisi è stato riportato un tasso di eventi avversi più elevato con l’utilizzo della vortioxetina rispetto al placebo, ma rispetto ai farmaci attivi di confronto presenta un tasso di interruzione inferiore a causa di eventi avversi⁹.
Non sono emersi problemi rilevanti in termini di alterazioni della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca né di altre problematiche a livello cardiaco.
Un aspetto particolarmente positivo del farmaco è la mancanza di effetto sul peso corporeo a differenza di altri antidepressivi.

Disfunzione sessuale
L’alterazione nella funzionalità sessuale è uno degli aspetti più rilevanti nel trattamento della depressione in quanto correlata all’aderenza terapeutica. Negli studi condotti su vortioxetina la percentuale di soggetti che riporta disfunzione sessuale è più bassa degli altri antidepressivi nonostante sia essenzialmente un agonista serotoninergico. Negli uomini l’incidenza varia dal 3% (con un dosaggio di 5 mg/die) al 5% (con un dosaggio di 20 mg/die), nelle donne la percentuale va da <1% a 2%, rispettivamente.
I dati che derivano dai due studi a lungo termine evidenziano una percentuale del 14% di eiaculazione precoce e del 10% di disfunzione erettile negli uomini trattati con vortioxetina e del 16-46% di disordine del desiderio sessuale ipoattivo in donne in premenopausa.

Avvertenze e controindicazioni
Non ci sono dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia di vortioxetina nei soggetti di età inferiore a 18 anni. L’uso concomitante di inibitori non selettivi delle monoaminoossidasi (IMAO) o inibitori selettivi delle MAO-A rappresenta una controindicazione all’assunzione di vortioxetina a causa del rischio di Sindrome Serotoninergica. Anche la somministrazione concomitante con altri farmaci ad azione serotoninergica (es. tramadolo, sumatriptan ed altri triptani) può indurre sindrome serotoninergica.
La vortioxetina deve inoltre essere usata con cautela in pazienti che hanno una storia di convulsioni o in pazienti con epilessia instabile e deve essere sospesa nei pazienti che sviluppano convulsioni o in quelli con frequenza di convulsioni aumentata.
Il farmaco aumenta la probabilità di sanguinamento vista l’interferenza con il reuptake della serotonina. L’uso concomitante di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), aspirina, warfarin, e anticoaugulanti e/o altri farmaci noti che interferiscono con la funzionalità piastrinica può aumentare pertanto il rischio di anomalie del sanguinamento.
Non dovrebbe essere usato in gravidanza e durante l’allattamento in quanto studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva e non può essere escluso un rischio per i bambini allattati dal momento che il farmaco viene escreto anche nel latte.

Dosaggio
La dose iniziale e raccomandata per gli adulti con meno di 65 anni di età è di 10 mg di vortioxetina una volta al giorno. La dose può essere aumentata fino ad un massimo di 20 mg o diminuita ad un minimo di 5 mg. Dopo la risoluzione dei sintomi depressivi, è raccomandato continuare il trattamento per almeno 6 mesi al fine di consolidare la risposta antidepressiva.
Nei pazienti anziani di età ≥ 65 anni la dose iniziale deve essere pari a 5 mg una volta al giorno. Deve essere tuttavia posta particolare attenzione in tali pazienti con dosi superiori a 10 mg.

Costi
Il costo mensile al dosaggio di 10 mg (raccomandato per gli adulti con meno di 65 anni) è di 35 euro, circa il doppio di quello della duloxetina al dosaggio raccomandato di 60 mg e decisamente più elevato di quello di altri SSRI come ad es. la sertralina, che ha un costo mensile di 6 euro.