BUSSOLA

Indicazioni approvate: Trattamento sintomatico dell'osteoartrosi o dell'artrite reumatoide. Trattamento della dismenorrea primaria.

Proprietà farmacologiche
Il valdecoxib è il quarto inibitore selettivo della cicloossigenasi-2 (COX-2) autorizzato con procedura centralizzata europea. Di fatto non si tratta di un farmaco nuovo, dal momento che è il metabolita attivo del parecoxib (Dynastat), già in commercio in Italia sotto forma iniettabile per il trattamento del dolore postoperatorio¹.
Somministrato per via orale, il valdecoxib ha una biodisponibilità dell' 83%². Il picco delle concentrazioni plasmatiche viene raggiunto in circa 2,5 ore (1-2 ore più tardi se l'assunzione avviene dopo un pasto) e l'emivita terminale è di 8-11 ore². Il farmaco viene metabolizzato a livello epatico prevalentemente dagli isoenzimi CYP3A4 e CYP2C9 del citocromo P450 e viene eliminato con le urine².

Efficacia clinica

Osteoartrosi
Gli studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, effettuati nel trattamento dell'osteoartrosi sono complessivamente 4 e hanno avuto una durata da 6 a 52 settimane.
In uno studio condotto su 642 pazienti con artrosi del ginocchio, pubblicato solo sotto forma di abstract, a 2 e 6 settimane, il valdecoxib (5 mg per 2/die e 10 mg una e due volte/die) si è dimostrato equivalente al naproxene (500 mg per 2/die) e più efficace del placebo nella attenuazione del dolore³.
L'effetto analgesico del valdecoxib (5 mg e 10 mg una volta al giorno) è stato pari a quello del naproxene (500 mg 2 volte al giorno) e superiore a quello del placebo dopo 12 settimane di trattamento in 467 pazienti con artrosi dell'anca⁴.
In uno studio realizzato su 1.013 pazienti affetti da artrosi del ginocchio, il cui obiettivo principale era di valutare l'incidenza di ulcere gastroduodenali, dopo 3 mesi di trattamento, il valdecoxib (10 e 20 mg una volta al giorno) è risultato clinicamente sovrapponibile al naproxene (500 mg due volte al giorno)⁵.
Uno studio condotto su 782 pazienti con artrosi del ginocchio o dell'anca (alcuni dei quali erano anche affetti da artrosi della mano e/o della colonna vertebrale), ha evidenziato la non inferiorità del valdecoxib (10 e 20 mg una volta al giorno) rispetto al diclofenac (75 mg a rilascio controllato due volte al giorno) dopo 12 mesi di trattamento⁶.

Artrite reumatoide
Valdecoxib, 10 e 20 mg una volta/die, è risultato superiore al placebo e pari al naproxene (500 mg due volte al giorno) in due studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, della durata di 12 settimane, condotti rispettivamente su 1.090 e 1.093 pazienti, in una valutazione complessiva clinica, laboratoristica e funzionale dell'artrite reumatoide, nonché nella riduzione del dolore articolare e della tumefazione⁷.
Uno studio controllato, randomizzato, in doppio cieco, di non inferiorità, non ha rilevato differenze significative tra valdecoxib (20 e 40 mg una volta al giorno) e diclofenac (75 mg a rilascio controllato due volte al giorno) in 722 pazienti trattati per 6 mesi⁸.

Dismenorrea
In due studi crossover, in doppio cieco, 238 donne con dismenorrea primaria sono state randomizzate a placebo, valdecoxib 20 mg, valdecoxib 40 mg o a naproxene 550 mg, somministrati due volte al giorno per 3 giorni, con la prima dose assunta nel momento di massima intensità del dolore associato alla mestruazione^6,9. Il valdecoxib è risultato superiore al placebo, dimostrando una efficacia antalgica sovrapponibile a quella del naproxene, in termini di comparsa d'azione, intensità e durata dell'effetto.

Effetti indesiderati

Effetti gastrointestinali
In una analisi effettuata su 7.434 pazienti con artrosi o artrite reumatoide arruolati in 8 studi controllati, randomizzati, l'incidenza di ulcere peptiche rilevate per via endoscopica è risultata inferiore con valdecoxib (5-80 mg/die) rispetto ai FANS tradizionali (naproxene 1 g/die, diclofenac 150 mg/die e ibuprofene 2,4 g/die)⁶. Non esiste, tuttavia, una correlazione dimostrata tra le lesioni accertate endoscopicamente e le complicazioni a carico del tratto gastrointestinale superiore come i sanguinamenti o le perforazioni, e le ulcere non possono essere considerate un criterio clinico attendibile per valutare la minore tossicità gastrointestinale di un FANS¹⁰. I pazienti che hanno sviluppato un'ulcera gastroduodenale sintomatica sono stati 28 su 4.362 (0,6%) nel gruppo trattato con valdecoxib e 58 su 2.099 (2,8%) nel gruppo trattato con FANS non selettivi; l'incidenza delle emorragie digestive è stata dello 0,2% (8 casi) contro 0,5% (11 casi)⁶. L'uso concomitante di aspirina a basse dosi ha annullato il beneficio gastrointestinale del valdecoxib⁶.
Ad oggi non si sa se i COX-2 inibitori possano provocare meno complicazioni gastrointestinali rispetto ai FANS non selettivi. In una revisione sistematica di 9 studi clinici (durata >12 settimane) che hanno confrontato il celecoxib con i FANS non selettivi, l'incidenza di complicazioni gravi (emorragia, perforazione, stenosi) è risultata analoga tra i pazienti trattati con celecoxib (2,7%) e quelli trattati con ibuprofene o diclofenac (5%)¹¹. Un recente studio epidemiologico canadese tende ad escludere una loro minore gastrolesività: l'aumento dell'uso di FANS in pazienti ultra66enni (+41% dopo l'introduzione dei COX-2 inibitori), interamente attribuibile all'uso dei COX-2 inibitori, si è associato ad un aumento del 10% dei ricoveri per emorragie gastriche¹¹.

Effetti cardiovascolari
Dopo il ritiro del rofecoxib, i dubbi sul possibile effetto pro-trombotico dei COX-2 inibitori sono stati confermati dalla pubblicazione dello studio più ampio sinora condotto su questa classe di farmaci (oltre 18.000 pazienti), che indica un aumento degli infarti tra i pazienti trattati con lumiracoxib (un nuovo COXIB) rispetto a ibuprofene e naproxene¹³. I dati relativi al valdecoxib non sono più confortanti.
Negli studi valutati dall'EMEA, a 26 settimane, le dosi più alte di valdecoxib (40-80 mg/die) hanno comportato una maggiore frequenza di ipertensione (3,5%) rispetto ai FANS non selettivi (1,8%) non visibile negli studi di durata inferiore (12 settimane)⁶. Per ciò che riguarda il rischio di eventi cardiovascolari gravi, l'incidenza su base annua di infarto miocardico e di accidenti vascolari centrali e periferici è stata dell'1,2% con valdecoxib 10 mg/die, dell'1% con valdecoxib 20 mg/die e del 2% con i FANS tradizionali⁶. Tuttavia, in uno studio su 462 pazienti sottoposti a bypass coronarico, si è osservato un eccesso di accidenti cerebro- e cardiovascolari gravi, infarto compreso, nei pazienti trattati con valdecoxib¹⁴; il dosaggio impiegato (40 mg per 2/die) è doppio di quello attualmente raccomandato, ma va considerato che tutti i pazienti facevano un uso profilattico di aspirina a dosaggio antiaggregante. Inoltre, i risultati preliminari di una metanalisi presentata nel corso della sessione annuale dell'American Heart Association del 9 novembre 2004, indicano che il valdecoxib comporta un rischio di infarto e di ictus più di 2 volte superiore a quello con placebo¹⁵. La metanalisi ha raccolto i dati di 12 studi relativi a più di 7.000 pazienti trattati con valdecoxib, 1.399 sottoposti a bypass coronarico e 5.673 con artrosi e artrite reumatoide. Sembra quindi trovare ulteriore conferma l'ipotesi che il rischio cardiovascolare non sia solo un problema del rofecoxib, ma riguardi tutti i COX-2 inibitori¹⁶.

Effetti renali
Il valdecoxib non comporta vantaggi in termini di sicurezza a livello renale rispetto ai FANS tradizionali: nel corso degli studi clinici, l'incidenza di eventi avversi renali (riduzione della filtrazione glomerulare, disfunzione tubulare) è stata simile a quella dei FANS non selettivi di confronto (1,4% contro 1,6%)⁶.

Reazioni da ipersensibilità
Nella fase di sorveglianza post-marketing, sono state segnalate gravi reazioni da ipersensibilità associate all'uso del valdecoxib tra cui shock anafilattico, angioedema, eritema multiforme, sindrome di Steven-Johnson, epidermolisi necrotica, dermatite esfoliativa². Alcuni casi si sono manifestati in pazienti con anamnesi di allergia alle sulfonamidi, condizione che prima di prescrivere il farmaco, andrebbe verificata. Secondo l'EMEA, il rischio di reazioni di ipersensibilità non è superiore a quello osservato con gli altri FANS⁶.

Dosaggio e modalità di somministrazione
Nell'artrosi e nell'artrite reumatoide, il dosaggio è di 10 mg/die, aumentabile a 20 mg (dose massima); nella dismenorrea, il primo giorno 40 mg o 80 mg, in seguito 40 mg/die.

Costo
Nel trattamento dell'osteoatrosi o dell'artrite reumatoide, un ciclo di terapia di 20 giorni con valdecoxib ha un costo a carico del SSN di 29,71 € (10 o 20 mg/die) contro gli 8,32 € del naproxene generico (500 mg per 2/die) e i 10,80 € del diclofenac generico (75 mg per 2/die).
 

Bibliografia
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