BUSSOLA

Classe A del PTN.

Indicazioni approvate: Prevenzione delle tromboembolie in pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia generale. Prevenzione delle tromboembolie in pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica. Prevenzione della coagulazione nella circolazione extracorporea durante emodialisi.
Trattamento delle tromboembolie venose, in presenza o in assenza di embolia polmonare, durante la fase acuta.

Proprietà farmacologiche
La bemiparina sodica è una eparina a basso peso molecolare (EBPM) ottenuta per depolimerizzazione chimica dell'eparina sodica derivata dalla mucosa intestinale suina¹. Nei confronti delle altre EBPM attualmente in commercio presenta due caratteristiche distintive che, secondo la ditta produttrice, la renderebbero "una innovativa EBPM di seconda generazione": il basso peso molecolare e un rapporto ottimale tra attività anti-fattore Xa e anti-fattore IIa, che si tradurrebbe in un miglior beneficio antitrombotico e in un minor rischio emorragico.
La bemiparina ha un peso molecolare medio di 3.600 dalton (D), inferiore a quello delle altre EBPM compreso tra 4.000 e 6.000 D¹. La percentuale di catene polisaccaridiche con peso molecolare tra 2.000 e 6.000 D (dotate di esclusiva attività anti-fattore Xa) va dal 50 al 75%, mentre le catene con peso molecolare superiore a 6.000 D, in grado di inattivare il fattore IIa e responsabili dell'effetto anticoagulante, sono inferiori al 15%². In virtù di queste caratteristiche strutturali, la bemiparina presenta un rapporto tra attività anti-Xa/anti-IIa di 8:1, il più alto fra le EBPM che hanno rapporti compresi tra 2:1 e 4:1³.
Poiché non esistono metodi per la quantificazione delle concentrazioni ematiche dell'eparine, come per le altre EBPM, il profilo farmacocinetico della bemiparina è stato determinato sulla base dell'effetto anti-Xa. L'attività plasmatica massima anti-Xa viene raggiunta in 2-6 ore e l'emivita di eliminazione è di 4-5 ore¹.

Efficacia clinica

Prevenzione di eventi tromboembolici
Chirurgia generale
In 166 pazienti valutabili sottoposti a chirurgia addominale, l'efficacia della bemiparina (2.500 UI una volta al giorno), valutata a 7 giorni, è risultata simile a quella dell'eparina non frazionata (5.000 UI due volte al giorno) in uno studio randomizzato, in doppio cieco⁴; la dose iniziale del farmaco è stata somministrata 2 ore prima dell'intervento chirurgico.

Chirurgia ortopedica
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto su 259 pazienti sottoposti ad artroprotesi d'anca, l'incidenza di eventi tromboembolici (misura di esito principale) è stata del 7,2% nel gruppo trattato con bemiparina (3.500 UI/die per 8 giorni, con la prima dose somministrata 2 ore dopo l'intervento) e del 18,7% nel gruppo assegnato all'eparina non frazionata (5.000 UI due volte/die per 8 giorni)⁵. Durante i 56 giorni complessivi di follow-up, un solo paziente originariamente trattato con bemiparina ha sviluppato un evento tromboembolico contro 4 del gruppo eparina non frazionata⁵.
La bemiparina, somministrata per 10 giorni (3.500 UI/die, iniziata 6 ore dopo l'intervento), ha mostrato una efficacia profilattica simile a quella dell'enoxaparina (40 mg/die, iniziata 12 ore prima dell'intervento) in uno studio randomizzato, in doppio cieco, effettuato su 333 pazienti candidati ad un intervento di artroprotesi del ginocchio: l'incidenza dell'end point primario (incidenza combinata di eventi tromboembolici, embolia polmonare e mortalità) è stata del 32,1% con la bemiparina e del 36,9% con l'enoxaparina⁶. Lo studio non aveva, tuttavia, la potenza sufficiente per poter rilevare una superiorità statisticamente significativa di un farmaco sull'altro.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP)
In uno studio multicentrico, in aperto, 378 pazienti con TVP acuta, confermata tramite flebografia, di età media superiore a 60 anni, sono stati randomizzati a eparina non frazionata (bolo endovenoso iniziale di 5.000 UI seguito dalla infusione continua per 24 ore di 40.000 UI/die nei pazienti a basso rischio emorragico e 30.000 UI/die in quelli ad elevato rischio emorragico) (gruppo A), a bemiparina (5.000 UI/die per via sottocutanea nei pazienti con peso <50 kg; 7.500 UI/die in quelli con peso di 50-70 kg e 10.000 UI/die in quelli con peso >70 kg) per una settimana (gruppo B) o a bemiparina somministrata a dose terapeutica (115 UI/kg/die) per una settimana seguita da una dose di mantenimento di 3.500 UI/die per 12 settimane (gruppo C)⁷. Nei gruppi A e C, dal giorno 3, per 12 settimane, è stato somministrato warfarin in dose aggiustata per raggiungere un INR tra 2 e 3. Come misura di esito è stata scelta la riduzione del trombo (applicando l'indice di Marder) al giorno 14, mentre l'efficacia a lungo termine è stata valutata in termini di ricanalizzazione venosa profonda verificata tramite flebografia o ecodoppler alla fine del trattamento (12^a settimana). Le rilevazioni sono state eseguite in cieco da osservatori esterni. Durante la fase acuta, i due schemi di bemiparina sono risultati superiori all'eparina non frazionata nel ridurre la dimensione del trombo (rispettivamente 72%, 72% e 52% dei pazienti con miglioramento dell'indice di Marder), ma dopo 12 settimane non si è osservata alcuna differenza tra i tre gruppi nella ricanalizzazione parziale o totale dei vasi⁷. Anche per quanto riguarda l'incidenza di eventi tromboembolici rilevati nel corso dello studio, i trattamenti si sono dimostrati equivalenti.

Effetti indesiderati
L'effetto indesiderato più frequente con l'uso della bemiparina è una ecchimosi nella sede di iniezione, che nello studio di confronto diretto è comparsa nel 22,7% dei pazienti trattati con bemiparina e nel 32,5% di quelli assegnati all'enoxaparina⁶.
Nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica, non sono emerse differenze nella incidenza di complicazioni emorragiche richiedenti la sospensione del trattamento tra bemiparina ed eparina non frazionata, iniziate prima dell'operazione (3,4% vs. 4%)⁵ e tra bemiparina, somministrata a distanza di 6 ore dall'intervento, ed enoxaparina iniziata pre-operativamente (1,6% per entrambe)⁶. Analoga è stata anche la necessità di ricorso a trasfusioni ematiche tra l'eparina non frazionata e le due eparine a basso peso molecolare^5,6.
Nel trattamento della TVP acuta, l'incidenza di sanguinamenti maggiori e minori è stata la stessa nei pazienti trattati con eparina non frazionata (per 7 giorni, seguiti da warfarin per 12 settimane), nei pazienti trattati con bemiparina (per 7, seguiti da warfarin per 12 settimane) e in quelli trattati con bemiparina per 12 settimane⁷.
Le variazioni dei parametri di laboratorio sono risultate simili a quelle associate all'impiego dell'enoxaparina. L'aumento dei livelli di g-GT è stata l'anormalità più frequentemente osservata (39,3% vs. 35,7% con enoxaparina); una modesta trombocitopenia transitoria all'inizio della terapia ha interessato il 3,2% dei pazienti trattati con bemiparina e il 2,6% di quelli trattati con enoxaparina⁶.

Gravidanza e allattamento
Non sono stati effettuati studi di tossicità riproduttiva con la bemiparina, né sono disponibili informazioni sul suo possibile passaggio nel latte materno².

Dosaggio e modalità di somministrazione
Nella chirurgia generale, 2.500 UI s.c. 2 ore prima o 6 ore dopo l'intervento, ripetendo lo stesso dosaggio ogni 24 ore nei giorni successivi sino al ritorno alla mobilità del paziente. Nella chirurgia ortopedica, 3.500 UI somministrate con le stesse modalità. In emodialisi, 2.500 UI nei pazienti con peso <60 kg; 3.500 UI negli altri, in forma di bolo nella linea arteriosa del circuito all'inizio della seduta emodialitica. Nel trattamento della TVP, 115 UI/kg una volta al giorno, corrispondenti a <50 kg 5.000 UI 0,2ml; 50-70 kg 7.500 UI 0,3 ml; >70 kg 10.000 UI 0,4 ml.

Costo
Nella prevenzione del tromboembolismo venoso in pazienti ad alto rischio (chirurgia ortopedica), il costo giornaliero della bemiparina è di 4,4 euro contro i 6,6 euro dell'enoxaparina.

Bibliografia
1. Chapman TM and Goa KL. Bemiparin. Drugs 2003; 63:2357-77.
2. Ivor. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Maggio 2004.
3. Weitz JI. Low-molecular-weight heparins. N Engl J Med 1997; 337:688-98.
4. Moreno Gonzales E et al. Prophylaxis of thromboembolic disease with RO-11 (ROVI), during abdominal surgery. Hepatogastroenterology 1996; 43:744-7.
5. Kakkar V et al. A comparative double-blind, randomized trial of a new second generation LMWH (bemiparin) and UFH in the prevention of post-operative venous thromboembolism. Thromb Haemost 2000; 83:523-9.
6. Navarro-Quilis A et al. Efficacy and safety of bemiparin compared with enoxaparin in the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty: a randomized, double-blind clinical trial. J Thromb Haemost 2003; 1:425-32.
7. Kakkar VV et al. Low-molecular-weight heparin in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Thromb Haemost 2003; 89:674-80.