BUSSOLA

Indicazioni registrate
Trattamento della psoriasi a placche di grado da moderato a severo in pazienti adulti che non hanno risposto o che presentano controindicazioni o che sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, incluse ciclosporina, metotrexato o PUVA.

Proprietà farmacologiche
Ustekinumab è un anticorpo monoclonale IgG interamente umano prodotto in una linea cellulare di mieloma murino, usando la tecnica del DNA ricombinante. E' stato registrato tramite procedura centralizzata europea nel trattamento della psoriasi a placche di grado da moderato a severo in pazienti non responders o intolleranti ad altre terapie sistemiche¹. La psoriasi è una malattia caratterizzata da una regolazione anomala delle cellule T attivate e da sovraproduzione di citochine pro-infiammatorie. Ustekinumab inibisce l'attività di IL-12 e di IL-23, impedendo il legame di queste citochine con la proteina recettoriale IL-12R1 espressa sulla superficie delle cellule immunitarie e prevenendo le reazioni a cascata del processo infiammatorio, tappe rilevanti per la patogenesi della psoriasi². Dopo una singola somministrazione per via sottocutanea, il tempo mediano per raggiungere la concentrazione sierica massima è di 8,5 giorni. I livelli plasmatici allo stato stazionario (steady state) vengono raggiunti a partire dalla settimana 28 dopo somministrazioni sottocutanee alla settimana 0 e 4, seguite da somministrazioni ogni 12 settimane. L'esatto processo metabolico di ustekinumab non è noto, ma come tutte le proteine viene trasformato in peptidi più piccoli ed escreto per via renale. L'emivita mediana è di circa 3 settimane: negli studi in pazienti con psoriasi è risultata compresa tra 15 e 32 giorni². Il peso corporeo influenza in modo significativo la clearance di ustekinumab: nei pazienti con peso >100 kg la clearance è più elevata di circa il 55% rispetto a quella di pazienti con peso inferiore². Ustekinumab non è stato studiato nei pazienti con insufficienza renale².

Efficacia clinica
La psoriasi è una patologia autoimmunitaria cronica, frequente (2-4% della popolazione), nell'80% dei casi caratterizzata da placche di varia grandezza, ricoperte da squame spesse argentee ben delimitate e secche. L'interessamento ungueale è simile ad una infezione micotica con depressioni puntiformi e butterate della lamina, con perdita di colore ed eventuale scollamento del letto ungueale e ispessimento con detriti ipercheratosici in sede subungueale. L'inizio di solito è graduale. Il decorso tipico consiste in un'alternarsi di remissioni ed esacerbazioni con una durata ed un'estensione molto variabili. Lo stato generale non è compromesso, almeno sino alla eventuale insorgenza di una artrite psoriasica o di una psoriasi eritrodermica. Si tratta, tuttavia, di una malattia cutanea antiestetica che pesa negativamente sullo stato psicologico del paziente e sulla sua vita di relazione. L'obiettivo del trattamento è quello di ridurre le lesioni al livello minimo. Non esiste una terapia risolutiva, anche se in alcuni casi si può ottenere un controllo adeguato della malattia. Nei pazienti con un numero limitato di lesioni vengono utilizzati farmaci topici come i cheratolitici, i corticosteroidi e i derivati della vitamina D. Nelle forme più estese si ricorre alla fototerapia con psoralene e raggi ultravioletti (PUVA). Nei casi più gravi e recidivanti si passa ai farmaci immunosoppressori come metotrexato e ciclosporina; l'ultima risorsa è rappresentata dagli antagonisti del TNF etanercept, infliximab e adalimumab. Gli effetti indesiderati degli immunosoppressori, come dimostra il caso dell'efalizumab (Raptiva) ritirato dal commercio nel giugno dello scorso anno, possono essere particolarmente gravi. L'efficacia di ustekinumab è stata valutata in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (PHENIX 1 e PHENIX 2)^3,4 e da uno studio di confronto verso etanercept (ACCEPT)⁵. Nei due studi PHENIX, 766 e 1.230 pazienti con psoriasi da moderata a grave (punteggio PASI al basale 12 e coinvolgimento psoriasico della superficie corporea 10%), non responders, intolleranti o con controindicazioni ad altre terapie sistemiche (53-61% dei casi), sono stati randomizzati a 45 mg o 90 mg di ustekinumab per via sottocutanea o a placebo, somministrati all'inizio del trattamento e successivamente ogni 4 settimane. Dopo 12 settimane, la percentuale di pazienti che ha raggiunto l'end point primario (risposta PASI 75, cioè miglioramento di almeno il 75% del Psoriasis Area and Severity Index rispetto al valore basale), è stata del 67% e 67% (ustekinumab 45 mg), 66% e 76% (ustekinumab 90 mg) contro 3% e 4% con placebo. Dopo 12 settimane, i pazienti sino a quel momento trattati con placebo sono passati a ustekinumab somministrato ogni 12 settimane. Alla 40a settimana, 322 pazienti con una risposta PASI 75 (dei 766 originariamente arruolati) sono stati ri-randomizzati a ustekinumab o a placebo, in doppio cieco. Alla settimana 52, una risposta PASI 75 era ancora presente nell'89% dei pazienti che avevano continuato il trattamento con ustekinumab e nel 63% dei pazienti passati a placebo. Rispetto al placebo, ustekinumab ha prodotto un miglioramento significativo anche nella valutazione globale del medico (PGA, Physician Global Assessment) sul grado di pelle integra o con psoriasi minima e nelle risposte PASI 50 e PASI 90^3,4. Miglioramenti significativi del punteggio dell'indice dermatologico della qualità di vita (DLQI, Dermatology Life Quality Index) sono stati osservati in ciascun gruppo di trattamento con ustekinumab rispetto al gruppo di confronto trattato con placebo. Lo studio ACCEPT, in cieco singolo (il valutatore), ha confrontato ustekinumab 45 mg o 90 mg (alle settimane 0 e 4) con etanercept 50 mg 2 volte alla settimana sino alla settimana 12, entrambi somministrati per via sottocutanea⁵. I 903 pazienti presentavano una psoriasi a placche di grado da moderato a severo e non avevano risposto in modo adeguato, erano intolleranti o presentavano controindicazioni a ciclosporina, metotrexato o PUVA. I pazienti avevano un'età mediana di 45 anni, il 68% era di sesso maschile, con una durata della malattia di 17 anni, un punteggio PASI al basale compreso tra 17 e 18, un'estensione della psoriasi pari al 20% della superficie corporea. Dopo 12 settimane di trattamento, la risposta PASI 75 (end point primario) è stata del 68% (ustekinumab 45 mg) e 74% (ustekinumab 90 mg) vs. 57% con etanercept, una differenza statisticamente significativa. Ustekinumab si è dimostrato statisticamente più efficace di etanercept anche nelle misure di esito secondarie: la percentuale di pazienti con scomparsa o presenza minima della psoriasi secondo la valutazione globale del medico (PGA, 65% e 71% contro 49%) e con risposta PASI 90% (36% e 45% contro 23%)⁵.

Effetti indesiderati
Nello studio di confronto con etanercept, la percentuale di pazienti che ha manifestato almeno un effetto indesiderato è stata 66% e 69% con ustekinumab 45 e 90 mg, 70% con etanercept; gli eventi gravi rispettivamente 1,9% e 1,2% vs. 1,2%⁵. I drop out sono stati 1,9% e 1,2% nei gruppi ustekinumab 45 mg e 90 mg vs. 2,3% nel gruppo etanercept. Nei pazienti trattati con etanercept la reazione avversa più frequente è stata l'irritazione nella sede di inoculo (25% vs. 4%), imputabile al maggior numero di somministrazioni (2/settimana per 12 settimane) rispetto a ustekinumab (2 sole per tutta la durata dello studio). Le infezioni hanno avuto una incidenza simile (30% in tutti i gruppi), così come quelle richiedenti un trattamento antibiotico (9% vs. 10% con etanercept). Altri eventi comuni sono stati cefalea (15 e 12% vs. 11% con etanercept) e lombalgia (7% e 4% vs. 2% con etanercept). Il 5% dei pazienti trattati con ustekinumab ha sviluppato anticorpi anti-ustekinumab; in questi pazienti la risposta al farmaco è risultata minore². Studi condotti sull'animale hanno dimostrato che l'inibizione delle interleukine 12 e 23 può avere effetti cancerogeni⁶; nel topo il blocco delle sub unità p40 dell'IL-12 ha determinato un drastico aumento dell'incidenza di tumori maligni⁷. Nello studio di confronto con etanercept, sono stati riportati 3 casi di carcinoma cutaneo non melanoma, 2 nel gruppo ustekinumab 45 mg e 1 nel gruppo 90 mg, tutti nelle aree di risoluzione della psoriasi, contro nessuno rilevato nel gruppo etanercept⁵. La sicurezza a lungo termine non è nota. In caso di comparsa di un evento avverso grave, la lunga emivita di ustekinumab può rappresentare uno svantaggio. Gli effetti farmacodinamici del farmaco sono irreversibili fintantoché le sue concentrazioni plasmatiche non si siano ridotte a livelli molto bassi e le popolazioni cellulari soppresse non vengano completamente ripristinate (questo può richiedere mesi).

Dosaggio
Una dose iniziale di 45 mg (90 mg nei pazienti con peso corporeo >100 kg) somministrata per via sottocutanea, seguita da una dose di 45 mg (90 mg nei pazienti con peso > 100 kg) dopo 4 settimane e, successivamente, ogni 12 settimane. Nei pazienti che non hanno mostrato alcuna risposta ad un trattamento di 28 settimane il farmaco va sospeso.

Costo
Il costo di ustekinumab è più alto di quello degli altri farmaci biologici utilizzabili per via sottocutanea nel trattamento della psoriasi moderata-grave. Le differenze tra i costi annui di mantenimento, come dimostra la tabella, sono comunque modeste. Infliximab è il più costoso, presenta un tasso di risposta più alto degli altri farmaci, ma deve essere somministrato per via endovenosa in regime di day hospital (i costi di infusione non sono stati conteggiati).

Biologico	Dosaggio	PASI 75	Costo verifica risposta	Costo annuo mantenimento
Etanercept (Enbrel)	50 mg s.c. 2 volte/settimana per 12 settimane, poi una volta/settimana	57%	12 sett 5.817€	12.603 €
Adalimumab (Humira)	80 mg s.c. una volta, poi 40 mg s.c. ogni 2 settimane	71%	16 sett 5.075€	13.196 €
Infliximab (Remicade)	5 mg/kg e.v. alle settimane 0, 2, 6, poi ogni 8 settimane (pz 70 kg)	75%	14 sett 7.590€	14.095 €
Ustekinumab (Stelara)	45 mg s.c. alle settimane 0, 4, poi ogni 12 settimane	68%	14 sett 6.300€	13,545 €

Bibliografia
1. European Medicines Agency. European Public Assessment Report (EPAR) for Stelara: Scientific Discussion: 58 pages. Procedure No. H/C/000958 published 25/01/2010.
2. Stelara. Riassunto elle Caratteristiche del Prodotto (ECP).
3. Leonardi CL et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1). Lancet 2008; 371:1665-74.
4. Papp KA et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2). Lancet 2008; 371:1675-84.
5. Griffiths CEM et al. Comparison of ustekinumab and etanercept for moderate-to-severe psoriasis. N Engl J Med 2010; 362:118-28.
6. U.S. Food and Drug Administration – Center for Drug Evaluation and Research "Dermatologic and Ophthalmic Drugs Advisory Committee" 17 June 2008: 139 pages.
7. Langowski JL et al. IL-23 promotes tumor incidence and growth. Nature 2006; 442:461-5.
8. Smith CH et al. British Association of Dermatologists' guidelines for biologic interventions for psoriasis 2009. Br J Dermatol 2009; 161:987-1019.  

Data di Redazione 02/2010