Sapropterina
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Indicazioni registrate
Iperfenilalaninemia (HPA) in pazienti adulti e pediatrici >4 anni di età affetti da fenilchetonuria (PKU) che hanno mostrato una risposta al trattamento. Iperfenilalaninemia (HPA) in pazienti adulti e pediatrici con carenza di tetraidrobiopterina (BP) che hanno mostrato una risposta al trattamento.
Determinazione della risposta.
E' soddisfacente una risposta in caso di riduzione maggiore o uguale al 30% del livello di fenilalanina nel sangue al termine di un periodo di prova di un mese, con controlli della fenilalaninemia e aggiustamenti posologici a scadenza settimanale.
Effetti farmacologici
L'iperfenilalaninemia viene definita come un aumento anormale cronico dei livelli ematici di fenilalanina causato dal deficit dell'enzima fenilalanina idrossilasi (fenilchetonuria classica) e più raramente di un suo cofattore, la tetraidrobiopterina. La fenilalanina è un aminoacido essenziale che non può essere sintetizzato ex novo e deve essere introdotto con gli alimenti. L'eccesso di fenilalanina viene normalmente trasformato in tirosina (precursore dei neurotrasmettitori) ad opera della fenilalanina idrossilasi, in assenza della quale la fenilalanina si accumula nel sangue. L'aumento permanente delle concentrazioni plasmatiche di fenilalanina provoca complicanze cognitive, comportamentali e neurologiche gravi. La sapropterina è un analogo sintetico della tetraidrobiopterina naturale, autorizzato tramite procedura centralizzata europea nel trattamento dei pazienti "responsivi" affetti da fenilchetonuria (PKU) o da deficit di tetraidrobiopterina. In Giappone, la sapropterina è in commercio sotto forma di granuli dal 1992. Nella fenilchetonuria, l'azione della sapropterina è diretta ad aumentare il metabolismo ossidativo della fenilalanina idrossilasi in pazienti con attività enzimatica residua, mentre nei pazienti con deficit di tetraidrobiopterina è volta a ripristinare l'attività della fenilalanina idrossilasi sostituendosi al cofattore mancante1. Dopo somministrazione orale della compressa disciolta, i livelli plasmatici massimi di sapropterina nel sangue vengono raggiunti tra le 3 e le 4 ore2. L'assorbimento è più elevato dopo in pasto ricco di grassi e calorie. L'emivita è di circa 7 ore3. La sapropterina viene metabolizzata principalmente nel fegato in diidrobiopterina e biopterina ed eliminata con le feci.
Efficacia clinica
La fenilchetonuria (PKU) è una malattia genetica rara (1:10-15.000 nati vivi nella popolazione caucasica) dovuta alla carenza di fenilalanina idrossilasi. Nei bambini con diagnosi di fenilchetonuria (lo screening neonatale viene effettuato di routine in tutti gli ospedali), l'obiettivo del trattamento è quello di limitare l'apporto alimentare di fenilalanina, soddisfacendo le richieste di aminoacidi essenziali, senza eccedere, permettendo così un accrescimento e uno sviluppo normali. Per mantenere i livelli plasmatici di fenilalanina nell'ambito della normalità viene adottata una dieta povera in fenilalanina, che consiste nell'escludere gli alimenti di origine animale (es. latte, carne, pesce, formaggi) e a base di cereali (es. pane, patate) e nel privilegiare frutta, verdura e legumi. Per mantenere un buon equilibrio nutrizionale la dieta deve essere necessariamente, e massicciamente (> 80%), integrata con supplementi proteici privi di fenilalanina. Il trattamento deve iniziare durante le prime settimane di vita. Se precoce e ben eseguito consente di prevenire il ritardo mentale, i disturbi neurologici e comportamentali. Un regime alimentare a basso contenuto in fenilalanina ha un'efficacia clinica documentata, ma è impegnativo e difficile da mantenere nel tempo, soprattutto nell'età adolescenziale. Gli interrogativi riguardano, quindi, la durata della restrizione dietetica e la possibilità di renderla meno rigorosa o di sospenderla4. Sulla base dei risultati dell'unico studio clinico controllato, randomizzato5, le linee guida francesi e statunitensi raccomandano di adottare quanto prima possibile dopo la nascita e sino all'età di 10 anni un trattamento dietetico capace di mantenere la concentrazione ematica di fenilalanina compresa tra 120 e 300 micromol/litro6,7. Dopo i 10 anni, il regime alimentare stretto può essere progressivamente allentato senza superare valori di fenilalanina di 900 micromol/l e in assenza di sintomi clinici di iperfenilalaninemia (irritabilità, tremori, deficit di attenzione). Le limitazioni di fenilalanina dovrebbero essere reintrodotte in tutte le donne che programmano una gravidanza per prevenire i possibili danni embrionali e le sequele cerebrali e cardiache6,7.
Fenilchetonuria
In assenza di dieta
Determinazione della risposta.
Uno studio non controllato ha arruolato 485 pazienti con fenilchetonuria di età compresa tra 8 e 48 anni (media 22 anni) non sottoposti a dieta povera di fenilalanina8. Il 56% presentava livelli ematici di fenilalanina superiori a 900 micromol/l; negli altri la concentrazione di fenilalanina nel sangue era compresa tra 400 e 900 micromol/l. I pazienti sono stati trattati con sapropterina alla dose di 10 mg/kg una volta al giorno. Dopo 8 giorni di trattamento, 96 pazienti (pari al 20%) hanno ottenuto una riduzione minima del 30% dei livelli ematici di fenilalanina, soglia predeterminata per stabilire la "risposta" al trattamento. In uno studio controllato, in doppio cieco, dopo 8 giorni di sospensione del regime dietetico a ridotto contenuto in fenilalanina, 88 pazienti "responders" aventi un'età media di 20 anni e con valori di fenilalaninemia superiori a 850 micromol/l, sono stati randomizzati a sapropterina (10 mg/kg/die) o a placebo9. Dopo 6 settimane di trattamento, i livelli di fenilalanina nel sangue sono diminuiti mediamente di 236 micromol/l nel gruppo sapropterina contro un aumento di 3 micromol/l nel gruppo placebo. La differenza è risultata significativa già alla fine della prima settimana. Al termine dello studio, il 44% dei pazienti trattati con sapropterina aveva ottenuto una riduzione maggiore o uguale al 30% delle concentrazioni ematiche di fenilalanina contro il 9% dei pazienti trattati con placebo.
In abbinamento alla dieta
Un altro studio, condotto su 90 bambini di età compresa tra 4 e 12 anni (media 7 anni) sottoposti ad un regime alimentare a basso contenuto di fenilalanina e con livelli di fenilalanina inferiori a 480 micromol/l, ha valutato l'efficacia della sapropterina nell'aumentare la tolleranza alla fenilalanina10. I bambini sono stati trattati con sapropterina (20 mg/kg/die) per 8 giorni. I 45 bambini (56%) che hanno risposto al trattamento ottenendo una riduzione 30% della fenilalaninemia (media 300 micromol/l) sono stati randomizzati (in rapporto 3:1), in doppio cieco, a sapropterina alla stessa dose (n=33) o a placebo (n=12), in associazione alla dieta povera in fenilalanina. Dopo 3 settimane, la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di fenilalanina non è risultata statisticamente differente tra i due gruppi. Dalla 3a settimana in poi, l'apporto quotidiano di fenilalanina (sottoforma di integratori alimentari in polvere) è stato aumentato gradualmente con l'obiettivo di mantenere i livelli di fenilalanina nel sangue < 360 micromol/l. Alla 10a settimana, l'assunzione media di fenilalanina è aumentata di 21 mg/kg/die nei bambini trattati con sapropterina e di 3 mg/kg/die nei bambini trattati con placebo1,10. Lo studio non indica se l'aumentato apporto di fenilalanina permetta di ridurre l'assunzione di integratori proteici privi di fenilalanina senza il rischio di carenze nutrizionali né consente di valutare le conseguenze neurologiche e cognitive a lungo termine.
Carenza di tetraidrobiopterina
Per l'estrema rarità della condizione, non esistono studi controllati, randomizzati della carenza di tetraidrobiopterina. Le uniche informazioni disponibili derivano dallo studio registrativo della specialità Biopten (sapropterina granuli al 2,5%) in commercio in Giappone. Si tratta di uno studio osservazionale, realizzato su 16 pazienti, 15 dei quali trattati per 10-20 mesi, 1 per 4 mesi, con dosi medie di mantenimento di sapropterina di 2-5 mg/kg/die, che ha dimostrato un miglioramento dei parametri biochimici (es. riduzione della fenilalaninemia, aumento della diidrobiopterina)1. Altri studi non comparativi riguardanti 27 pazienti cinesi indicano analoghi miglioramenti1.
Effetti indesiderati
Negli studi clinici, il 35% dei 579 pazienti con fenilchetonuria che hanno assunto sapropterina al dosaggio compreso tra 5 e 20 mg/kg/die ha manifestato una reazione avversa. I due effetti indesiderati più frequenti sono stati mal di testa e rinorrea2. Nell'ambito del programma di sorveglianza post-marketing condotto in Giappone e durato 10 anni, sono stati segnalati 32 eventi avversi in 11 dei 30 pazienti con iperfenilalaninemia da deficit di tetraidrobiopterina trattati con la sapropterina in granuli1; 25 di questi pazienti erano in trattamento concomitante con levodopa. Tre pazienti hanno avuto attacchi epilettici o un'esacerbazione delle crisi; due pazienti sono deceduti1.
Gravidanza
Per Kuvan non sono disponili studi clinici relativi a gravidanze esposte1,2. Gli studi condotti su animali a dosi da 3 a 10 volte superiori a quelle utilizzate nell'uomo non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/fetale1,2.
Avvertenze
La sapropterina non è stata specificamente studiata nei bambini al di sotto dei 4 anni di età1,2.
Modalità di somministrazione
Il numero di compresse necessario per raggiungere la dose ottimale deve essere sciolto in un bicchiere o in una tazza di acqua e agitato fino alla dissoluzione (che può richiedere alcuni minuti)2. Per dosi inferiori a 100 mg, si deve sciogliere una compressa in 100 ml di acqua e somministrare il volume di soluzione contenente la dose indicata; per essere certi della esattezza del volume è opportuno usare un dispositivo graduato di misurazione.