BUSSOLA

Indicazioni registrate
In associazione con acido acetilsalicilico (ASA) per la prevenzione di eventi di origine aterotrombotica in pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) (cioè angina instabile, infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST [UA/NSTEMI] o infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST [STEMI]) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) primario o ritardato.

Proprietà farmacologiche
Prasugrel è un nuovo antiaggregante piastrinico registrato con procedura centralizzata europea nella prevenzione degli eventi cardiovascolari trombotici in pazienti sottoposti ad angioplastica percutanea (PCI). Per questa indicazione è un concorrente diretto del clopidogrel. Prasugrel è un pro-farmaco della classe delle tienopiridine (come il clopidogrel); per essere convertito nel metabolita attivo deve essere idrolizzato dalle esterasi intestinali e metabolizzato mediante ossidazione da parte del CYP3A4 e CYP2B6 a livello epatico¹. Il composto attivo si lega ai recettori P2Y12 per l'adenosina trifosfato (ADP) presenti sulla superficie delle piastrine e blocca l'attività e l'aggregazione piastrinica che dura i 7-10 giorni di vita delle piastrine. Dopo somministrazione orale, l'assorbimento e il metabolismo di prasugrel sono rapidi e il picco di concentrazione plasmatica del metabolita attivo viene raggiunto in circa 30 minuti (1 ora con clopidogrel). I poliformismi genetici associati ad una riduzione dell'attività enzimatica potenzialmente interferenti con la conversione del clopidogrel nella forma attiva da parte del CYP2C19², potrebbero interferire anche con la conversione di prasugrel nella sua forma attiva da parte del CYP2B6. Uno studio ha rilevato una tendenza (statisticamente non significativa) verso un tasso di eventi cardiovascolari più elevato e di sanguinamento più basso nei pazienti con poliformismi associati ad una ridotta funzione del CYP2B6 rispetto ai pazienti non portatori di tali poliformismi³; gli autori hanno interpretato questi risultati come un'assenza di effetto, ma altri pensano siano necessari ulteriori dati⁴. Il metabolita attivo viene successivamente metabolizzato a due composti inattivi. Il 68% di una dose viene eliminato con le urine e il 27% con le feci. Il metabolita attivo ha un'emivita di circa 7 ore (8 ore quello del clopidogrel). Nei pazienti con insufficienza renale moderata (GFR 30-50 ml/min) i parametri farmacocinetici di prasugrel non subiscono variazioni e non è necessario un aggiustamento della dose; in quelli con insufficienza renale terminale (in emodialisi) l'aggregazione è risultata simile ai soggetti sani, anche se i livelli ematici di picco (C_max) e l'esposizione (AUC) del metabolita attivo si riducono del 51% e del 42%⁵. Non è necessario alcun aggiustamento della dose anche nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a moderata (classe Child-Plugh A o B)⁶.

Efficacia clinica
Il principale e unico studio registrativo è un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, identificato come TRITON-TIMI 38, che ha confrontato prasugrel con clopidogrel in 13.608 pazienti con sindrome coronarica acuta candidati ad un intervento di angioplastica coronarica percutanea (PCI)⁷. Tre quarti dei pazienti presentavano un'angina instabile (UA) o un infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI), gli altri un infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI). Sono stati esclusi i pazienti ad alto rischio di sanguinamento, con anemia, trombocitopenia, in trattamento con qualsiasi tienopiridina nei 5 giorni precedenti l'arruolamento. La popolazione era per il 92% di razza caucasica, con il 26% di donne e il 39% di età maggiore o uguale a 65 anni. I pazienti con UA/NSTEMI entro 72 ore dalla comparsa dei sintomi ischemici o con STEMI da 12 a 14 ore dalla comparsa dei sintomi sono stati assegnati al trattamento solo dopo coronarografia. I pazienti con STEMI entro 12 ore dalla comparsa dei sintomi e programmati per una PCI primaria potevano essere randomizzati senza conoscenza del circolo coronarico. Il 93% dei pazienti è stato sottoposto ad angioplastica con inserimento di uno o più stent (tranne il 4-5% dei pazienti sottoposti a bypass coronarico). Prasugrel è stato somministrato ad una dose di carico di 60 mg seguita da 10 mg una volta al giorno; clopidogrel ad una dose di carico di 300 mg seguita da 75 mg una volta al giorno. La dose di carico, prevista a partire dalla randomizzazione sino a 1 ora dopo che il paziente aveva lasciato il laboratorio per il cateterismo cardiaco, è stata somministrata prima dell'angioplastica nel 25% dei casi, dopo l'angioplastica nel 75%. I pazienti hanno ricevuto anche ASA (da 75 a 162 mg al giorno). Altre terapie, così come l'eparina e gli inibitori della PGPIIb/IIIa, sono stati somministrati a discrezione del medico. Il 40% circa dei pazienti (di ogni gruppo di trattamento) è stato trattato con un inibitore della PGPIIb/IIIa, il 98% con antitrombine (eparina, eparina a basso peso molecolare, bivalirudina) quale supporto alla PCI. La misura di esito primaria era il verificarsi di uno degli eventi facenti parte dell'end point composito (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale) durante il periodo di follow up. Le misure di esito secondarie comprendevano la trombosi dello stent e un end point composito formato da morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e riospedalizzazione per evento cardiaco ischemico. Dopo un tempo mediano di 14,5 mesi, l'incidenza della misura di esito primaria è stata del 9,9% nei pazienti trattati con prasugrel (643 eventi/6.813) e del 12,1% nel gruppo trattato con clopidogrel (781 eventi/6.795), una differenza statisticamente significativa corrispondente ad una hazard ratio (HR) di 0,81 (95% IC 0,73-0,90). La riduzione significativa dell'end point composito primario si è osservata sia nei pazienti con UA/NSTEMI (9,9% vs. 12%) che in quelli con STEMI (10% vs. 12%). Il beneficio è stato principalmente dovuto alla riduzione dell'infarto non fatale (7,3% vs. 9,5%) senza alcun vantaggio rispetto al clopidogrel nell'incidenza di ictus (1% per entrambi) e senza differenze significative nell'incidenza di morte cardiovascolare (2,1% vs. 2,4%). Al follow up, a favore di prasugrel è stata anche la riduzione dell'end point secondario composito (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e riospedalizzazione per evento cardiaco ischemico): 12,3% vs. 14,6%. Una trombosi dello stent si è verificata nell'1,1% dei pazienti del gruppo prasugrel e nel 2,4% di quelli trattati con clopidogrel. La riduzione nella trombosi dello stent (metallico e medicato) si è osservata sia precocemente che oltre i 30 giorni. Il tasso di rivascolarizzazioni urgenti è risultato anch'esso significativamente più basso con prasugrel (2,5% vs. 3,7%). Un'analisi a posteriori ha rilevato che la riduzione dell'end point composito primario è stata maggiore nei pazienti diabetici (12% vs. 17% con clopidogrel), ma questo tipo di analisi di efficacia, in assenza di randomizzazione, non consente di trarre considerazioni conclusive, ma può solo generare ipotesi da valutare in studi ad hoc⁸. Il beneficio di prasugrel è stato minore o assente nei pazienti di età maggiore o uguale a 75 anni e in quelli con una storia di attacchi ischemici transitori (TIA) o ictus risalenti a oltre 3 mesi prima⁸. Dopo la pubblicazione dello studio TRITON, la discussione scientifica si è concentrata su due aspetti specifici del protocollo che potrebbero aver esagerato il reale impatto del prasugrel sugli infarti miocardici. Nello studio, clopidogrel è stato utilizzato alla dose di carico di 300 mg, che è quella registrata e più comunemente utilizzata, ma esistono evidenze che possa essere sub-ottimale: 600 mg, infatti, sono in grado di ridurre più efficacemente e più rapidamente l'aggregazione piastrinica^9,10. Anche se il beneficio clinico aggiuntivo non è dimostrato in modo rigoroso, le linee-guida dell'American College of Cardiology e dall'American Heart Association suggeriscono una dose di carico di 600 mg nei pazienti sottoposti PCI¹¹. Di fatto, è stato utilizzato un rapporto tra dose di carico e dose di mantenimento di 6:1 con prasugrel e di 4:1 con clopidogrel. Non si sa se una dose di carico più alta di clopidogrel avrebbe appianato le differenze rilevate. Nel TRITON, rispetto ad altri studi realizzati in un contesto clinico molto simile, l'incidenza di infarto miocardico è risultata molto alta, probabilmente per l'adozione di criteri diagnostici troppo estensivi¹². Inoltre, le ricorrenze di infarto miocardico, spesso diagnosticato solo sulla base di test laboratoristici, sono risultate frequenti subito dopo l'intervento di angioplastica, ma non hanno necessariamente influito sull'esito del paziente.

Effetti indesiderati
Nel corso dello studio TRITON, prasugrel si è associato ad un rischio emorragico più alto rispetto al clopidogrel. L'incidenza di sanguinamenti maggiori definiti dai criteri TIMI (cioè emorragia intracranica o sanguinamento con diminuzione dell'emoglobina 5g/dl) non correlati a intervento di bypass coronarico (CABG) è stata 2,4% nei pazienti trattati con prasugrel vs. 1,8% in quelli trattati con clopidogrel (HR 1,32; 95% IC 1,03-1,68)⁷. L'aumento è stato statisticamente significativo per tutti i tipi di sanguinamento, in particolare per i sanguinamenti minaccianti la vita (1,4% vs. 0,9%) e per i sanguinamenti mortali (0,4% vs. 0,1%). Tra i 3.437 pazienti sottoposti a bypass coronarico, l'incidenza di sanguinamenti maggiori secondo TIMI è stata del 13,4% nel gruppo prasugrel e del 3,2% nel gruppo clopidogrel⁸. Secondo una analisi per sottogruppi, il rischio emorragico sembra essere particolarmente elevato nei pazienti con età 75 anni, nei pazienti con peso 60 kg e in quelli con storia di TIA o ictus. Una analisi ad hoc della FDA ha rilevato un'incidenza della mortalità a sfavore del prasugrel nei pazienti con angina instabile e infarto NSTEMI (il 74% di tutti i pazienti arruolati) e un modesto beneficio in termini di mortalità precoce nei pazienti con STEMI¹³. Nei pazienti con UA/NSTEMI ci sono stati 113 decessi nel gruppo prasugrel e 83 nel gruppo clopidogrel (differenza + 30), mentre nei pazienti con STEMI i decessi sono stati 49 nel gruppo prasugrel e 58 nel gruppo clopidogrel (differenza -9)¹³. Segnalazioni relative a casi di ipersensibilità con angioedema hanno indotto AIFA a richiedere l'aggiornamento del foglietto illustrativo e della scheda tecnica del prodotto.

Controindicazioni
Storia clinica di ictus o di TIA; disfunzione epatica grave (classe Child-Pugh C).

Gravidanza
Prasugrel non è stato studiato in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, sviluppo embrio-fetale, parto o sviluppo post-natale¹.

Interazioni
Prasugrel è un pro-farmaco che viene convertito nel metabolita attivo ad opera degli isoenzimi CYP3A4 e CYP2B6 del citocromo P450. Secondo quanto riportato nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, non esiste un'interazione clinicamente significativa tra prasugrel e l'inibitore del CYP3A4 ketoconazolo e l'induttore enzimatico del CYP3A rifampicina¹. L'ipotesi che prasugrel, così come clopidogrel, possa interagire con gli inibitori di pompa protonica (PPI), sulla base dei dati attualmente disponibili non può essere esclusa in modo certo. Un'analisi a posteriori dello studio TRITON-TIMI 38 ha confrontato gli esiti cardiovascolari dei pazienti in cui era associato un PPI con quelli in cui non era prescritto¹⁴. Nello studio, a 4.529 pazienti (33%) è stato somministrato un PPI sulla base di criteri clinici. Nei pazienti trattati con PPI non si è osservato una rischio superiore di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus non fatale rispetto a quelli trattati col solo prasugrel o col solo clopidogrel. Stando alle conclusioni degli autori, i PPI non dovrebbero limitare l'efficacia di clopidogrel né di prasugrel, ma occorre sottolineare che il trattamento con PPI non era randomizzato e questi risultati hanno il valore "probatorio" di uno studio osservazionale di modeste dimensioni.

Dosaggio
60 mg come carico seguiti da 10 mg una volta al giorno. Si raccomanda un trattamento di durata fino a 12 mesi.

Costo
Un anno di trattamento con prasugrel (60 mg come dose di carico seguiti da 10 mg al giorno) ha un costo di 953 euro, del 37% superiore a quello del clopidogrel (Plavix, 300 mg come dose di carico seguiti da 75 mg al giorno) che è di 695 euro.

Bibliografia
1. Efient. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
2. Hulot JS et al. Cytochrome P4502C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects.Blood 2006; 108:2244-7.
3. Mega Jl et al. Cytochrome P450 genetic polymorphism and the response to prasugrel: relationship to pharmacokinetic, pharmacodynamic, andclinical outcomes. Circulation 2009; 119:2553-60.
4. Prasugrel versus clopidogrel. The Medical Letter 2009; XXXVIII:93-4.
5. Small DS et al. Prasugrel pharmacokinetics and pharmacodynamics in subjects with moderate renal impairment and end-stage renal disease. J Clin Pharm Ther 2009; 34:585-94.
6. Small DS et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel in subjects with moderate liver disease. J Clin Pharm Ther 2009; 34:575-83.
7. Wiviott SD et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. New Engl J Med 2007; 357:2001-15.
8. European Medicines Agency (EMA). European Public Assessment Report (EPAR) for Efient. Procedure No. H/C/000984.
9. Wiviott SD et al. Evaluation of prasugrel compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: design and rationale for the Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet inhibition with prasugrel Thrombolysis In Myocardial Infarction 38 (TRITONTIMI 38). Am Hearth J 2006; 152: 627-35.
10. Bonello L et al. Impact of a 600 mg loading dose of clopidogrel on 30 day outcome in unselected patients undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol 2008; 102:1318-22.
11. Anderson JL et al. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/NON-ST-elevation myocardial infarction: executive summary. Chest 2007; 116:803-77.
12. Screbruany VL. Excess rates of nonfatal myocardial infarction in the trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with prasugrel (preventing clinical events or chasing enzymatic ghosts)? Am J Cardiol 2008; 101:1364-66.
13. Serebruany VL. Mortality in the TRITON trial: Update from the FDA prasugrel action package. Am J Cardiol 2010; DOI:10.1016/j.amjcard.2009.12.052. Available at:www.AJConline.org.
14. O'Donoghue ML et al. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet 2009; 374:989-97.

Data di Redazione 02/2010