DALLA MEDICINA GENERALE

L'asma bronchiale è ormai uniformemente considerato un disordine infiammatorio cronico delle vie aeree. Alla sua genesi contribuiscono numerosi tipi cellulari, quali mastcellule, macrofagi ed eosinofili richiamati nel parenchima polmonare in risposta ad uno stimolo allergenico dalle citochine secrete da un sottotipo di linfociti T (T helper di tipo 2 producenti interleuchina 4, 5, 9, 13, GM-CSF). Ciò è causa di un incremento della responsività bronchiale verso numerosi stimoli con ostruzione variabile delle vie aeree. Essendo la flogosi l'elemento cruciale nella patogenesi dell'asma, l'attività antinfiammatoria deve essere considerata un requisito essenziale dei farmaci usati nella terapia. L'obiettivo della terapia dell'asma è di raggiungere il controllo della malattia con il minor numero di farmaci ed il minimo rischio di effetti indesiderati da farmaci. Per controllo dell'asma si intende prevenire i sintomi, mantenere una normale funzione polmonare, mantenere un normale livello di attività fisica, prevenire le riacutizzazioni¹. I farmaci usati nell' asma possono essere divisi in due categorie: farmaci che assunti quotidianamente forniscono un effetto sul controllo a lungo termine della sintomatologia (corticosteroidi inalatori, cromoni, beta₂-agonisti a lunga durata d'azione, teofillinici, antileucotrieni) e farmaci che producono un rapido miglioramento dei sintomi che accompagnano la broncocostrizione (beta₂-agonisti a breve durata d'azione, anticolinergici, corticosteroidi sistemici). Nel trattamento dell'asma persistente entrambe queste categorie di farmaci devono essere utilizzate. 

Corticosteroidi inalatori
I corticosteroidi inalatori sono i farmaci più efficaci attualmente disponibili per il controllo a lungo termine dell'asma. Nei pazienti con asma persistente in tutti i gradi di attività (lieve-moderata-grave), i corticosteroidi hanno dimostrato di migliorare la funzione polmonare, diminuire i sintomi, ridurre l'uso di beta₂-agonisti e diminuire l'iperresponsività delle vie aeree^2-5. Non solo, ma recenti studi osservazionali hanno dimostrato che riducono anche il rischio di ospedalizzazione e la mortalità per asma^6,7. Se vengono impiegati ad alti dosaggi, i corticosteroidi inalatori possono causare effetti sistemici quali soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, rallentamento della crescita nei bambini e negli adolescenti, assottigliamento del derma e osteoporosi⁸_'⁹. Tuttavia, gli studi esistenti non sono conclusivi al riguardo e non è stato ancora ben stabilito il reale significato clinico di questi effetti osservati.

Cromoni
Cromoglicato sodico e nedocromile sodico hanno proprietà chimiche diverse, ma meccanismo d'azione simile. Agiscono modulando il rilascio di mediatori dalle mastcellule ed il reclutamento di eosinofili. I due farmaci risultano di pari efficacia, anche se il nedocromile appare più efficace del cromoglicato nell'inibire il broncospasmo indotto dallo sforzo¹⁰. Per questa indicazione risultano comunque meno efficaci rispetto ai beta₂-agonisti a breve durata d'azione. Sia il cromoglicato che il nedocromile hanno dimostrato di ridurre i sintomi dell' asma, migliorare la funzionalità polmonare e ridurre l'uso di beta₂-agonisti^11-12. Essendo virtualmente privi di tossicità sistemica, possono essere utilizzati in bambini con asma persistente di grado lieve. Risultano comunque molto meno efficaci dei corticosteroidi per via inalatoria¹³.

Teofillina
Il meccanismo d'azione della teofillina consiste nel rilascio della muscolatura liscia bronchiale per inibizione delle fosfodiesterasi. Possiede scarsi o nulli effetti antinfiammatori. lì farmaco è in grado di ridurre la frequenza e la gravità dei sintomi, specialmente dell'asma notturno, in pazienti che non sono controllati dalla terapia con corticosteroidi inalatori¹⁴. Il suo uso è consigliato in aggiunta ai corticosteroidi inalatori in pazienti che non tollerano i beta₂-agonisti a lunga durata d'azione o nei pazienti che non traggono beneficio o non sono in grado di eseguire correttamente una terapia per inalazione. Gli effetti indesiderati sono rappresentati da nausea, vomito, cefalea, irritabilità, insonnia, tremori. A concentrazioni sieriche elevate (>20 mcg/ml) possono comparire anche tachicardia, aritmie cardiache e convulsioni. Risulta perciò utile il manitoraggio dei livelli plasmatici.

Beta₂-agonisti a breve durata d'azione
Beta₂-agonisti a breve durata d'azione assunti per via inalatoria sono i farmaci più efficaci disponibili per il trattamento del broncospasmo acuto e per prevenire il broncospasmo indotto dall'esercizio fisico¹³. L'uso regolare non offre alcun vantaggio rispetto all'uso solo al bisogno che rappresenta perciò l'impiego ottimale¹⁵.

Anticolinergici
L'ipratropio bromuro può fornire un beneficio addizionale all'inalazione dei beta-agonisti in corso di episodi di riacutizzazione asmatica. Purtroppo però la sua efficacia nel trattamento a lungo termine non è stata dimostrata in studi prospettici randomizzati controllati¹⁶. 

Corticosteroidi sistemici
I corticosteroidi sistemici (metilprednisolone, prednisone), assunti per brevi cicli di 7-10 giorni, sono indicati nelle riacutizzazioni che non rispondono alla sola terapia con broncodilatatori. Il loro uso è in grado di ridurre la gravità della riacutizzazione, il tasso di recidive e i giorni di ospedalizzazione^17,18.

Beta₂-agonisti inalatori a lunga durata d'azione: salmeterolo e formoterolo
Va subito precisato che salmeterolo e formoterolo sono caratterizzati da una cinetica particolare che li differenzia dai beta₂-agonisti ad azione pronta. Infatti, entrambi i farmaci presentano un inizio d'azione relativamente lento e un effetto prolungato (>12 ore dopo ogni singola somministrazione); questa caratteristica cinetica ne impedisce perciò l'uso nel trattamento del broncospasmo acuto. Va definito perciò qual è l'ambito terapeutico coperto da tali farmaci. Il salmeterolo è risultato più efficace del placebo nel controllo dei sintomi, della funzionalità polmonare e della necessità di utilizzo dei beta₂-agonisti a breve durata d'azione in pazienti con asma persistente da moderata a grave¹⁹. Allo stesso modo, il formoterolo ha dimostrato di fornire un miglior controllo dei sintomi e della funzione polmonare rispetto al solo uso di beta₂-agonisti a breve emivita²⁰. Contrariamente a quanto suggerito da alcuni messaggi promozionali, il loro effetto benefico è però strettamente legato alla riduzione del broncospasmo senza o con scarsi effetti cioè sui markers di flogosi bronchiale¹⁹. Ciò viene confermato da due recenti studi clinici che hanno dimostrato come i beta₂-agonisti a lunga durata d'azione non siano in grado di rimpiazzare i corticosteroidi inalatori nel controllo a lungo termine dell'asma persistente. Nel primo studio, l'uso di salmeterolo in monoterapia, dopo la sospensione di triamcinolone inalatorio, in pazienti con controllo ottimale dei sintomi, ha comportato una perdita del controllo dell'asma associata ad un incremento dei markers di flogosi bronchiale²¹. Nel secondo studio, l'aggiunta di salmeterolo in pazienti con asma persistente si è dimostrata in grado di migliorare il controllo dei sintomi rispetto all'uso del solo triamcinolone e ha permesso di ridurne il dosaggio in misura rilevante (50%). Tuttavia, alla sospensione del corticosteroide inalatorio, si è evidenziato un significativo deterioramento del controllo dell'asma²². Una recente meta-analisi ha però dimostrato che l'aggiunta di salmeterolo in pazienti con scarso controllo dei sintomi, nonostante l'uso di corticosteroidi inalatori a medie e basse dosi, è più efficace rispetto all'incremento del dosaggio degli steroidi stessi²³ (Figura 1). Tale osservazione ha trovato conferma anche per il formoterolo somministrato in aggiunta alla budesonide²⁴. Una ulteriore considerazione da fare rispetto al possibile impiego in monoterapia di questa categoria di farmaci riguarda il fatto che l'uso regolare di beta₂-agonisti a lunga durata d'azione è chiaramente associato allo sviluppo di tolleranza e quindi alla perdita di efficacia^25,26.
La tollerabilità di questi farmaci è soddisfacente anche se, pur essendo relativamente beta₂-selettivi, un loro impiego a dosi piene può dar luogo a tachicardia/palpitazioni, tremori e broncospasmo paradosso in modo non differente da quanto può accadere con i beta₂-agonisti a breve durata d'azione. Ad alte dosi possono provocare ipokaliemia e va tenuto conto che un uso eccessivo di beta₂-agonisti per via inalatoria è stato associato ad un incremento della mortalità, anche se è probabile che ciò rifletta semplicemente una maggior gravità della malattia per la quale detti farmaci sono prescritti¹³.

Indicazioni d'impiego
Alla luce dei risultati degli studi clinici sopra menzionati, appare chiaro come l'impiego di beta₂-agonisti a lunga durata d'azione sia indicato, in aggiunta all'impiego degli steroidi inalatori, nei pazienti con scarso controllo dei sintomi, in particolar modo con sintomi notturni. Il paziente in trattamento con questi farmaci dovrà però continuare a portare con sè anche un beta₂-agonista a breve emivita da utilizzare "al bisogno" in caso di attacco asmatico, in quanto i composti a lunga durata d'azione non possono essere usati a tale scopo.

Gli antileucotrieni
I cisteinil-leucotrieni sono prodotti del metabolismo dell'acido arachidonico in grado di aumentare la migrazione degli eosinoflli, la produzione di muco, l'edema delle pareti delle vie respiratorie e di causare broncocostrizione. Appare chiaro, perciò, che l'industria abbia investito risorse notevoli alla ricerca di farmaci antileucotrienici presumibilmente in grado di agire come antiasmatici. I composti attualmente disponibili in questa nuova classe di farmaci antiasmatici sono quattro: zafirlukast, montelukast, pranlukast e zileuton . Lo zafirlukast, il montelukast e il pranlukast sono degli inibitori potenti e selettivi del recettore del LTD4, il cisteinil leucotriene predominante delle vie aeree, mentre lo zileuton, inibendo l'enzima 5-lipossigenasi, blocca la sintesi dei leucotrieni²⁷. Numerosi studi clinici negli ultimi anni hanno valutato l'efficacia di questi farmaci in pazienti adulti e pediatrici con asma cronico con la speranza di poter disporre di una classe di antiasmatici potenzialmente innovativa. In effetti, tutti i farmaci citati hanno dimostrato di possedere una efficacia maggiore rispetto al placebo nella terapia dell'asma da lieve a moderato^28-33 (Tabella 1). In questi studi, gli effetti degli antagonisti leucotrienici erano evidenti in termini di miglioramento della funzione polmonare, riduzione dell'uso dei beta₂-agonisti, miglioramento dei sintomi e riduzione del numero di riacutizzazioni. La dimostrazione di una efficacia maggiore del placebo non è però sufficiente a definire il potenziale ruolo terapeutico di questi farmaci. Ciò che più interessa è la loro valutazione comparativa con i farmaci impiegati da tempo nel trattamento dell'asma cronico (corticosteroidi e beta₂-stimolanti inalatori innanzitutto). Gli studi che hanno confrontato gli antileucotrieni in monoterapia di prima linea nei confronti dei corticosteroidi malatori a basse dosi hanno però documentato una maggior efficacia degli steroidi inalatori ^34-37 (Tabella 2). Peraltro, in uno studio clinico l'aggiunta di montelukast ai corticosteroidi per via inalatoria ha portato ad un significativo miglioramento del FEV1, dei sintomi e dei risvegli notturni, rispetto all'aggiunta del placebo³⁸ e, in un altro studio, ha permesso di ridurre il dosaggio di steroidi inalatori necessario per il controllo ottimale dei sintomi³⁹. Un beneficio clinico è stato anche documentato per zafirlukast somministrato in pazienti che ricevevano corticosteroidi inalatori ad alto dosaggio⁴⁰. Questi risultati, che sembrerebbero indicare un vantaggio terapeutico nello associare un antileucotriene ai corticosteroidi inalatori, non sono però stati confermati. Infatti, in un recente studio clinico, il montelukast, utilizzato come terapia addizionale in pazienti con asma cronico persistente da moderato a grave in trattamento con corticosteroidi inalatori da soli o associati a beta₂-agonisti a lunga durata d'azione, e/o steroidi sistemici, e/o teofillina, non ha fornito un miglioramento significativo dei sintomi, della frequenza del ricorso ai beta₂-agonisti a breve durata d'azione e dei parametri di funzionalità respiratoria rispetto al placebo⁴¹. Una possibile indicazione "di nicchia", la più plausibile, di questi farmaci può essere identificata nell'asma da sforzo. Alcuni studi clinici hanno infatti confrontato l'efficacia di salmeterolo e montelukast nel prevenire il broncospasmo indotto dallo sforzo. Nel primo studio pubblicato, 200 pazienti sono stati assegnati ai trattamento con montelukast (10 mg/die) o con salmeterolo (50 mg per inalazione due volte al giorno) per 8 settimane. Al terzo giorno di trattamento entrambi i farmaci sono risultati di pari efficacia, ma dopo 4 e 8 settimane si osservava una diminuzione dell'effetto del salmeterolo mentre persisteva l'azione di montelukast sull'incremento del FEV1 dopo sforzo⁴². Detti risultati venivano poi confermati in un secondo studio⁴³, ma mancano ancora studi di confronto con i stimolanti a breve durata d'azione.
Un'altra possibile nicchia terapeutica degli antileucotrieni è rappresentata dall'asma da aspirina. Gli antileucotrieni infatti si sono dimostrati efficaci nel ridurre o bloccare il broncospasmo indotto dall'aspirina^44-47.

Tollerabilità
Gli antileucotrieni sono risultati generalmente sicuri e ben tollerati. In circa il 2-5% dei pazienti trattati con zileuton per lungo periodo, è descritto un incremento delle transaminasi che regredisce alla sospensione del farmaco. Solo raramente è stata segnalata epatotossicità con zafirlukast quando usato al dosaggio raccomandato di 20 mg due volte al giorno. Non sono state descritte reazioni analoghe con montelukast. Una rara complicanza descritta in corso di trattamento con antileucotrieni è la comparsa di una vasculite di Churg Strauss (1 caso su 15.000-20.000 pazienti trattati per anno). E' stato segnalato un caso di nefrite interstiziale in un paziente di 7 anni in trattamento con pranlukast⁴⁸. L'esperienza clinica è però ancora troppo limitata per poter valutare con sufficiente certezza la sicurezza di questi farmaci.

Indicazioni conclusive
Vi è una sola condizione particolare in cui l'uso dei modificatori leucotrienici appare vantaggioso rispetto ai farmaci convenzionalmente usati nel trattamento dell'asma, ed è l'asma indotta da aspirina dove un ruolo predominante è svolto dalla produzione di cisteinil-leucotrieni.
Nell'asma da sforzo, i beta₂-agonisti a breve durata d'azione, assunti prima dello sforzo, sembrano essere a tutt'oggi più sicuri e meno costosi degli antileucotrieni. Se appare chiaro che nel trattamento di prima linea sono meno efficaci dei corticosteroidi inalatori a basse dosi, ulteriori studi sono necessari per stabilire i reali benefici ottenuti dall'aggiunta degli antileucotrieni agli steroidi inalatori in pazienti con scarso controllo dei sintomi.

Molto interesse viene riservato ai nuovi approcci terapeutici che si stanno sviluppando e che hanno come bersaglio le cellule e le citochine coinvolte nella patogenesi dell' asma bronchiale. Uno studio clinico pubblicato recentemente ha valutato l'efficacia di un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante (rhu Mab-E25) in grado di formare complessi con gli anticorpi liberi di tipo IgE e di bloccarne l'interazione con mastociti e basofili. Rispetto ai pazienti assegnati al placebo, i pazienti trattati con rhu Mab-E25 sono stati in grado di ridurre o interrompere l'uso di steroidi in misura maggiore, anche se alcune di queste differenze non sono risultate significative⁴⁹. Osservazioni preliminari hanno fatto ritenere che un nuovo approccio terapeutico nell' asma bronchiale possa basarsi sul blocco dell'azione dell' IL-4 e IL-5⁵⁰. Tra i numerosi approcci tentati per antagonizzare l'IL4, i risultati più promettenti sono stati ottenuti con l'utilizzo del recettore solubile deIl'IL-4 (slL-4R). In uno studio di fase ll, l'inalazione singola di slL-4R, al dosaggio di 0,5 e 1,5 mg, è stata significativamente più efficace del placebo nell'inibire il declino del FEV1 ed il peggioramento dei sintomi per un periodo di due settimane, risultando ben tollerata⁵¹. Dati successivi hanno dimostrato che un trattamento più prolungato è più efficace del placebo nel controllo dell'asma dopo la sospensione degli steroidi⁵². In due studi la somministrazione di anticorpi anti IL-5 in unica dose in soggetti con asma allergico di grado lieve ha condotto ad una drastica e duratura riduzione degli eosinofili periferici. Questo dato laboratoristico non si associava però ad una variazione della responsività bronchiale e del FEV1. Il trattamento è risultato comunque ben tollerato^53-54.

I corticosteroidi inalatori devono essere considerati i farmaci di scelta nell'asma persistente in associazione ai beta₂-agonisti inalatori a breve durata d'azione usati al bisogno. Non è raccomandabile l'uso di beta₂-agonisti a lunga durata d'azione in monoterapia di prima linea, mentre è utile il loro impiego in aggiunta agli steroidi inalatori in quei pazienti che rimangano sintomatici specie nel periodo notturno nonostante l'assunzione di corticosteroidi inalatori ad un dosaggio adeguato. Gli antileucotrieni, accolti con grande interesse nel decennio passato per i numerosi potenziali vantaggi rispetto ai farmaci convenzionali (assunzione per via orale, attività antiinfiammatoria, assenza di tachifilassi), non hanno di fatto conquistato un ruolo nell'attuale armamentario terapeutico disponibile nel trattamento dell'asma. Il loro utilizzo resta marginale e limitato ad alcune indicazioni particolari (asma indotto da aspirina). L'interesse per nuovi farmaci che hanno come bersaglio le cellule e le citochine coinvolte nella patogenesi dell' asma non si è concretizzato sinora in novità terapeutiche significative.

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