Lo studio Val-HeFT apre nuove prospettive ma pone nuove domande cliniche e fisiopatoligiche
Aldo Pietro Maggioni Centro Studi ANMCO, Firenze, maggioni@anmco.it
Il ruolo degli antagonisti del recettore AT1 della angiotensina-ll nei pazienti con scompenso cardiaco è stato uno dei temi più dibattuti nei congressi e sulle riviste di cardiologia che si sono occupati di questo argomento negli ultimi anni. Come sempre avviene, prima che studi clinici ben disegnati e condotti portino ad evidenze affidabili, le nostre conoscenze sono state caratterizzate da un insieme di informazioni spesso contraddittorie fra loro. Gli entusiasmi, anche eccessivi, generati dai risultati favorevoli di uno studio di dimensioni inadeguate per fornire risposte definitive, come l' ELITE 11, si sono alternati a delusioni altrettanto infondate in seguito ai risultati non conclusivi dello studio ELITE 22. A questi studi che avevano l'obiettivo di confrontare direttamente questi nuovi farmaci con la terapia consolidata basata sugli ACE-inibitori, si aggiungevano dati incoraggianti circa l'utilizzo combinato degli antagonisti recettoriali della angiotensina e degli ACE-inibitori rispetto all'uso dei soli ACE-inibitori. Gli effetti favorevoli venivano evidenziati però da studi di piccola dimensione con obiettivi di tipo fisiologico: miglioramento del profilo emodinamico dei pazienti scompensati3, dei livelli circolanti di neuroormoni3,4, aumento della capacità di svolgere esercizio fisico5, rallentamento della dilatazione ventricolare sinistra4. Chi si occupa di scompenso sa che effetti favorevoli di tipo farmacologico non sempre corrispondono ad effetti favorevoli di tipo terapeutico; in altre parole, non sempre ad un miglioramento dei parametri fisiologici corrisponde un miglioramento della sopravvivenza o di eventi clinici rilevanti come le ospedalizzazioni per scompenso cardiaco. E' necessario uno studio di dimensioni adeguate con un endpoint di morbidità/mortalità per chiarire in modo più affidabile il ruolo reale di un nuovo trattamento. Nello scorso novembre a New Orleans, nell'ambito del Congresso dell'American Heart Association, sono stati presentati i risultati dello studio Val-HeFT, il primo studio di popolazione con l'obiettivo di definire se l'aggiunta di un antagonista recettoriale della angiotensina, il valsartan, alle terapie raccomandate usuali (diuretici, ACE-inibitori e betabloccanti) era in grado di migliorare mortalità ed ospedalizzazioni nei pazienti con scompenso cardiaco cronico sintomatico6. I risultati sono così sintetizzabili:
l'aggiunta di valsartan non ha prodotto ulteriori riduzioni della mortalità totale;
l'end-point combinato di mortalità ed ospedalizzazioni per scompenso cardiaco è stata ridotta significativamente dalla aggiunta di valsartan del 13% circa; le ospedalizzazioni per scompenso cardiacosono risultate inferiori del 27% nei pazienti trattati con valsartan;
l'insieme di questi risultati è stato ottenuto in una popolazione di pazienti in trattamento con ACE-inibitori nel 93% dei casi, con betabloccanti nel 35% dei casi;
una analisi per sottogruppi ha evidenziato che il beneficio dimostrato nella popolazione generale andava nella stessa direzione in tutti i sottogruppi di pazienti analizzati con due sole eccezioni: un effetto particolarmente favorevole nel piccolo gruppo di pazienti che non ricevevano ACE-inibitori, ed un trend verso un effetto negativo in quei pazienti trattati sia con ACE-inibitori che betabloccanti. In questo contesto, una valutazione specifica della possibile interazione fra valsartan e betabloccanti è stata formalmente richiesta ai componenti del Comitato Etico dello studio VALIANT, che, come il Val-HeFT, sta testando gli effetti della combinazione valsartan/ACE-inibitore versus ACE-inibitore da solo, in una popolazione di pazienti con disfunzione ventricolare sinistra postinfartuale, trattata in oltre il 60% dei casi con betabloccanti. La risposta del Comitato Etico è stata di proseguire lo studio, in quanto nulla di preoccupante in termini di profilo di sicurezza era emerso dalla specifica analisi ad interim.
Per quanto riguarda la partecipazione italiana allo studio, i nostri centri hanno randomizzato oltre 700 dei 5010 pazienti complessivi, risultando il secondo paese dopo gli Stati Uniti. Questo risultato straordinario, e non sempre comune nelle ricerche multicentriche internazionali, è stato ottenuto perché all'italia è stato affidato, in questo caso, un ruolo non di semplice fornitore di pazienti, come spesso ci viene offerto, ma di reale coordinamento e responsabilità nella conduzione del progetto. La proposta al gruppo GISSI di coordinare tutti i paesi partecipanti, con l'eccezione degli Stati Uniti, la presenza di nostri colleghi nei comitati etico, direttivo e di validazione degli eventi, la collaborazione continua e fattiva fra le diverse componenti della conduzione dello studio (la parte scientifica ANMCO e del Mario Negri, la direzione medica della azienda sponsor, la Novartis, i responsabili del monitoraggio dello studio), la possibilità di gestire in Italia il core lab dei neuroormoni e dell'eco, sono stati la base del successo della nostra partecipazione e dello studio intero. Per quanto riguarda i risultati, si è avuta la dimostrazione che, utilizzando questo trattamento, in aggiunta a quelli raccomandati, si può modificare positivamente uno dei maggiori problemi che gravano, sia dal punto di vista della qualità di vita dei pazienti che dei costi socio - sanitari, lo scompenso cardiaco: la necessità di essere ospedalizzati per ulteriore peggioramento dello stato di compenso. Alla fine di ogni studio, favorevole o sfavorevole che sia, nascono sempre delle nuove domande e, nel caso del Val-HeFT, la discussione si è polarizzata subito sugli effetti degli antagonisti recettoriali della angiotensina nei pazienti già in trattamento con più inibitori dei sistemi adrenergico e renina-angiotensina-aldosterone, come ACE-inibitori e betabloccanti. Le evidenze disponibili sono frutto di una analisi per sottogruppi, che, come sempre in questi casi, non è in grado di dare risposte definitive ma solo sollevare ipotesi meritevoli di ulteriori conferme. In ogni caso l'interpretazione che oggi si può dare a questa analisi è la seguente:
il beneficio maggiore con l'utilizzo del valsartan si è ottenuto nei pazienti che per controindicazioni od intolleranze specifiche, non assumevano né ACE-inibitori, né betabloccanti. Questi pazienti erano peraltro quelli a rischio più elevato di mortalità ed ospedalizzazione per scompenso cardiaco;
una riduzione dell'end-point combinato di mortalità ed ospedalizzazioni per scompenso cardiaco era evidenziabile anche nei pazienti che assumevano solo uno dei due trattamenti raccomandati (ACE-inibitori o betabloccanti) capaci di inibire la attivazione neuroormonale. Questi pazienti avevano un rischio intermedio di mortalità/morbidità;
l'aggiunta di valsartan nei pazienti con scompenso già in trattamento cronico con betabloccanti ed ACE-inibitori non determinava alcun beneficio aggiuntivo. Questa osservazione solleva l'ipotesi che, in questi pazienti a basso rischio, non serva incrementare ulteriormente il grado di inibizione neuroormonale già sufficientemente modulata dall'uso concomitante dei due trattamenti raccomandati.
Al di là di ulteriori conferme di questo aspetto particolare dei risultati del Val-HeFT, la storia degli studi sugli effetti degli antagonisti recettoriali della angiotensina-ll non può considerarsi conclusa. Nell'ambito dello scompenso cardiaco è in corso lo studio CHARM, che è un progetto ambizioso e molto grande, che consentirà di confermare alcuni aspetti del Val-HeFT e di aggiungere informazioni nuove e molto rilevanti relative a popolazioni di pazienti con scompenso non incluse nello studio Val-HeFT. Anche questo studio ha una sua componente italiana. Il CHARM è un progetto di ricerca che include tre diverse popolazioni di pazienti nelle quali si vuole testare l'effetto di un antagonista recettoriale della angiotensina, il candesartan, contro il placebo:
pazienti con scompenso cardiaco cronico sintomatico e funzione ventricolare depressa, già in trattamento con ACE-inibitori. Questa parte dello studio consentirà di confermare i risultati del Val-HeFT in termini di combinazione di trattamenti e di chiarire il ruolo della interazione tra antagonisti recettoriali della angiotensina e betabloccanti, dal momento che circa il 50% dei pazienti inseriti in questa parte dello studio ricevono anche una terapia betabloccante;
pazienti con scompenso cardiaco cronico sintomatico e funzione ventricolare conservata (FE>40%), in trattamento oppure no con ACE-inibitori. Questa parte dello studio riempirà un vuoto di conoscenze in questo sottogruppo di pazienti sempre esclusi, nel passato, dagli studi clinici controllati;
pazienti con scompenso cardiaco cronico sintomatico, funzione ventricolare depressa che non possono tollerare un trattamento con ACE-inibitori. L'effetto molto favorevole emerso nel Val-HeFT, nel piccolo gruppo di pazienti con queste caratteristiche randomizzate nello studio, verrà valutato in una popolazione di dimensioni adeguate a fornire risposte definitive ed affidabili.
I risultati del CHARM sono attesi per la fine del 2002.
Bibliografia 1. Pitt B, Segal R, Martinez FA, Meurers G, Cowley AJ, Thomas I, Deedwania PC, Ney DE, Snavely DB, Chang PI. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet 1997; 349: 747-52. 2. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, Martinez FA, Dickstein K, Camm AJ, Konstam MA, Riegger G, Klinger GH, Neaton J, Sharma D, Thiyagarajan B. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomized trial -The Losartan Heart Failure Surival Study ELITE II. Lancet 2000;355: 1582-7. 3. Baruch L, Anand I, Cohen IS, Ziesche S. Judd D, Cohn JN. Augmented short- and long-term hemodynamic and hormonal effects of an angiotensin receptor blocker added to angiotensin converting enzyme inhibitor therapy in patients with heart failure. Vasodilator Heart Failure Trial (V-HeFT) Study Group. Circulation 1999; 99: 2658-64. 4. McKelvie RS, Yusuf S, Pericak O, Avezum A, Burns RJ, Probstfleld J, Tsuyuki RI, White M, Raule au J, Latini R, Maggioni A, Young J, Pogue J. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. The RESOLVD Pilot Study Investigators. Circulation 1999; 100: 1056-64. 5. Hamroff G, Katz SD, Mancini D, Blaufarb I, Bijou R, Patei R, Jondeau G, Olivari MT, Thomas S, Le Jemtel TH. Addition of angiotensin II receptor blockade to maximal angiotensin-converting enzyme inhibition improves exercise capacity in patients with severe congestive heart failure. Circulation 1999; 99: 990-2. 6. Cohn JN, Tognoni G, Giazer R, Spormann D. Baseline demographics of the Valsartan Heart Failure Trial. Val-HeFT Investigators. Eur J Heart Fail 2000; 2: 439-46.
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