BUSSOLA

Indicazioni registrate
In associazione con metotrexato (MTX) nel trattamento dell'artrite reumatoide attiva da moderata a grave in pazienti adulti che non abbiano risposto adeguatamente o siano intolleranti a precedente terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DAMRD) o antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF). In questi pazienti RoActemra può essere dato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX.

Proprietà farmacologiche
Tocilizumab è un anticorpo monoclonale che inibisce l'interleukina 6, una citochina coinvolta nel processo infiammatorio associato all'artrite reumatoide. E' stato registrato tramite procedura centralizzata europea nel trattamento dell'artrite reumatoide da moderata a grave in associazione al metotrexato (MTX) in pazienti non responsivi o intolleranti a farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) o antagonisti del TNF. Il farmaco è indicato anche in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare il trattamento con MTX.

Efficacia clinica
L'artrite reumatoide (AR) è una malattia caratterizzata da episodi ricorrenti di infiammazione articolare che causano erosione dell'osso, danno articolare e disabilità progressiva. La forma grave è associata ad aumentato rischio di cardiopatia e linfoma e ad una riduzione dell'aspettativa di vita. L'attuale strategia di trattamento prevede l'utilizzo precoce di un DMARD (temporaneamente associato a FANS o corticosteroidi) per controllare i sintomi e per prevenire o rallentare la progressione del danno erosivo a carico dell'articolazione. Il metotrexato è il DMARD più usato. Una maggiore comprensione del processo infiammatorio associato alla malattia ha portato allo sviluppo di farmaci "biologici" che antagonizzano il TNF-alfa (adalimumab, etanercept e infliximab), l'interleukina 1 (anakinra), le cellule B (rituximab) o le cellule T (abatacept). Gli inibitori del TNF-alfa rappresentano i farmaci di riferimento nei pazienti che non rispondono adeguatamente al metotrexato. Adalimumab, etanercept e infliximab sono efficaci nel controllare la sintomatologia e le limitazioni funzionali e nel migliorare la prognosi radiologica e la qualità di vita, ma ad oggi non esistono studi comparativi che consentano di definire la superiorità dell'uno rispetto all'altro in termini di efficacia. Sulla base di confronti indiretti, etanercept risulterebbe più sicuro di adalimumab e infliximab¹. In pazienti selezionati con artrite reumatoide grave, la combinazione metotrexato + anti-TNF rappresenta una prima linea di trattamento. In caso di fallimento dell'associazione, le possibili alternative consistono nella sostituzione del primo anti-TNF con un secondo o nell'aggiunta di rituximab o abatacept, ma mancano criteri che possano orientare la scelta. Anakinra è inferiore agli altri "biologici" per efficacia e tollerabilità e non trova attualmente una collocazione terapeutica¹. L'efficacia di tocilizumab, somministrato tramite infusione endovenosa (1 ora), è stata valutata in 5 studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, uno verso MTX come trattamento di prima linea e 4 verso placebo in terapia di associazione. I pazienti arruolati di età ≥18 anni erano affetti da AR diagnosticata in base ai criteri dell'American College of Rheumatology (ACR) e al basale presentavano un punteggio di attività di malattia (DAS28) di 6,5-6,8. In tutti gli studi, la misura di esito principale è stata la percentuale di pazienti con risposta ACR 20 alla 24^a settimana^2-6 .

In terapia di associazione
In 2 RCT, i pazienti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave sono stati trattati con tocilizumab 8 mg/kg, tocilizumab 4 mg/kg o placebo, somministrati al baseline e in seguito ogni 4 settimane^2,3. Tutti i pazienti assumevano una dose stabile di MTX (10-25 mg). Nel primo studio, i 499 pazienti arruolati erano "non responders o intolleranti ad uno o più antagonisti del TNF"². Dopo 24 settimane, le risposte ACR 20 sono state 50% (tocilizumab 8 mg/kg), 30% (tocilizumab 4 mg/kg) vs. 10% con placebo. La percentuale di pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica secondo i criteri del DAS28 (end point secondario) è risulta significativamente maggiore rispetto al MTX con la dose da 8 mg, ma non con quella da 4 mg (30% e 7,5% vs. 1,6% con MTX). Nel secondo studio, tra i 623 pazienti in cui era fallita una terapia con MTX, le risposte ACR 20 sono state 59% (tocilizumab 8 mg/kg), 48% (tocilizumab 4 mg/kg) vs. 26% con MTX³. Un altro studio, della durata di 2 anni con analisi pianificata alla settimana 24 e 52, ha valutato 1.196 pazienti con risposta clinica inadeguata al MTX^4,5. Dosi da 4 a 8 mg/kg di tocilizumab o placebo sono state somministrate in cieco ogni 4 settimane per 52 settimane con una dose stabile di MTX (da 10 a 25 mg a settimana). Alla 24^a settimana, l'end point primario (ACR 20) è stato raggiunto dal 51% e 56% dei pazienti trattati con tocilizumab e dal 27% di quelli trattati con placebo. Alla settimana 52, il 47% dei pazienti trattati con tocilizumab 8 mg/kg ha raggiunto un DAS28 < 2,6 rispetto al 33% dei pazienti alla settimana 24. Nel 4° studio, 1.220 pazienti con risposta clinica inadeguata ad un DMARD sono stati trattati con tocilizumab (8 mg/kg) o con placebo a cadenza mensile⁶. I pazienti hanno continuato ad assumere dosi stabili di uno o più DMARD; il più utilizzato (75% dei pazienti di ciascun gruppo) era il MTX ad una dose media di 15 mg alla settimana. Dopo 6 mesi, un maggior numero di pazienti trattati con tocilizumab ha raggiunto un ACR20 e una remissione clinica secondo il DAS28 rispetto a quelli trattati col solo DMARD, 61% vs. 25% e 30% vs. 3%.

In monoterapia
Un RCT in doppio cieco di "non inferiorità" ha arruolato 673 pazienti che nei 6 mesi precedenti non erano stati trattati con MTX o non avevano interrotto il trattamento con MTX per effetti indesiderati clinicamente rilevanti o per mancanza di risposta⁷. I pazienti sono stati randomizzati a tocilizumab (8 mg/kg ogni 4 settimane) o a MTX orale (titolato a partire da 5,7 mg a settimana a 20 mg a settimana per un periodo di 8 settimane). Dopo 24 settimane, tocilizumab è risultato "non inferiore" a MTX con tassi di risposta ACR 20 rispettivamente di 70% vs. 52%. Una successiva analisi di superiorità, prevista dal protocollo originario, ha indicato una maggiore efficacia di tocilizumab con una differenza ponderata di 0,19 verso MTX. La percentuale di pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica secondo i criteri del DAS28 (DAS28 < 2,6) è stata maggiore con tocilizumab (34% vs. 12% con MTX) (Vedi Tabella 1).

Risposta radiografica Uno studio controllato, randomizzato, in cieco singolo, condotto su 306 pazienti con AR da meno di 5 anni (media 2,3 anni), ha confrontato il tocilizumab (8 mg/kg) con vari DMARD sulla progressione del danno strutturale articolare valutata radiograficamente⁸. Dopo 52 settimane, tocilizumab si è associato ad una progressione radiografica significativamente più bassa rispetto agli altri DMARD.

Effetti indesiderati
Il profilo di sicurezza di tocilizumab deriva dai 4 studi verso placebo e dallo studio controllato con MTX, tutti della durata di 6 mesi^2-7. In questi studi, 774 pazienti sono stati trattati con tocilizumab alla dose di 4 mg/kg, 1.582 con la dose di 8 mg/kg in associazione a MTX e 288 hanno ricevuto tocilizumab in monoterapia alla dose di 8 mg/kg⁹. Altre informazioni sulla tollerabilità del farmaco su periodi più lunghi derivano dalla estensione degli studi in aperto. Le reazioni avverse più comunemente riportate sono le infezioni delle vie aeree superiori (≥ 10%). L'incidenza delle infezioni gravi, in particolare polmonite, cellulite, herpes zoster, gastroenterite, diverticolite, sepsi e artrite batterica è stata di 5,3 ogni 100 pazienti/anno rispetto a 3,9 ogni 100 pazienti/anno nel gruppo trattato con DMARD (più placebo). Nello studio in monoterapia, l'incidenza è stata di 3,6 eventi ogni 100 pazienti/anno nel gruppo tocilizumab e 1,5 eventi ogni 100 pazienti/anno nel gruppo MTX⁸. Nella popolazione valutabile a medio termine (studi di estensione), la frequenza di infezioni gravi indicata dal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) in 3,9 ogni 100 pazienti/anno⁹ risulta molto più bassa di quella osservata nei 601 pazienti giapponesi trattati con tocilizumab in monoterapia per una mediana di 3,8 anni: 6,2 eventi per 100 pazienti/ anno¹⁰ . Una neutropenia di grado 3 (riduzione dei neutrofili al di sotto di 109/l) si è verificata nel 3,4% dei pazienti trattati con tocilizumab 8 mg/kg (più DMARD) rispetto a < 0,1% dei pazienti trattati con DMARD (più placebo). Nello studio di confronto diretto, l'incidenza di neutropenia è stata 3,1% con tocilizumab e 0,4% con MTX⁷. Anche le sospensioni del trattamento a causa della piastrinopenia farmaco-indotta sono state più numerose nei pazienti trattati con tocilizumab rispetto ai gruppi di controllo (2% vs. < 0,1%). Casi di perforazione gastrointestinale, principalmente riportati come complicanze della diverticolite, sono stati osservati nello 0,1% dei pazienti del gruppo tocilizumab. Gli effetti indesiderati associati all'infusione hanno interessato il 7% dei pazienti trattati con tocilizumab contro il 5% dei quelli trattati con placebo⁸. Gli eventi rilevati durante l'infusione sono consistiti soprattutto in episodi di ipertensione; quelli osservati entro 24 ore dalla fine dell'infusione sono stati cefalea e reazioni cutanee (rash, orticaria). In 6 pazienti si è verificato uno shock anafilattico. Reazioni di ipersensibilità clinicamente significative hanno richiesto l'interruzione del trattamento con tocilizumab in 13 pazienti (0,3%)⁸. Dei 46 pazienti (1,6%) che hanno sviluppato anticorpi anti-tocilizumab, 6 hanno avuto una reazione di ipersensibilità clinicamente significativa che in 5 casi ha portato alla sospensione definitiva del trattamento. Il 6,5 % dei pazienti trattati con tocilizumab 8 mg/kg ha manifestato rialzi di ALT e AST > 3 volte i limiti superiori di normalità rispetto all'1,5% dei pazienti trattati con DMARD, senza nessun caso di epatite o di compromissione epatica. Durante i 6 mesi di trattamento, nel 24% dei pazienti che hanno ricevuto RoActemra si sono osservati aumenti consistenti del colesterolo totale superiori ≥ 240 mg/dl, con un 15% che ha manifestato incrementi dell'LDL ≥ 160 mg/dl.

Gravidanza
Non vi sono dati riguardanti l'uso di tocilizumab in donne in gravidanza. Uno studio condotto su animali ha evidenziato un aumento del rischio di aborto spontaneo/morte embrio-fetale a dosi elevate⁹.

Interazioni
Il metabolismo di tocilizumab non dipende dal sistema enzimatico CYP450 né dalla glicoproteina P, ma tocilizumab normalizza l'espressione di questi enzimi epatici che l'infiammazione sostenuta dall'IL-6 riduce sistematicamente⁹. In uno studio in pazienti con AR, una settimana dopo la somministrazione di tocilizumab i livelli di simvastatina (un farmaco metabolizzato dal CYP3A4) si sono ridotti del 57%⁹. Pertanto quando tocilizumab viene associato a farmaci che sono metabolizzati dal citocromo P450 (quali atorvastatina, Ca-antagonisti, warfarin, ciclosporina) devono essere monitorati, dal momento che può essere necessario un incremento della dose per mantenere l'effetto terapeutico.

Bibliografia
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4. Maini RN et al. Double-blind randomised controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who ha an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum 2006; 54:2817-29.
5. European Medicines Agency. CHMP "Assessment Report for RoActemra". Procedure No EMEA/H/C/955: 55 pages
6. Genovese MC et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthritis Rheum 2008; 58:2968-80.
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8. Nishimoto N et al. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an X ray reader-blinded randomized controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis 2007; 66:1162-7.
9. RoActemra. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
10. Nishimoto N et al. Safety and efficacy profiles of tocilizumab monotherapy in Japanese patients with rheumatoid arthritis: meta-analysis of six initial trials and five long-term extensions. Mod Rheumatol 2010 Mar 11 [Epub ahead of print].

Data di Redazione 04/2010