Acido Nicotinico + Laropiprant
ritirato 24/01/2013
Indicazioni registrate
Trattamento della dislipidemia, particolarmente in pazienti con dislipidemia combinata mista e in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare, non-familiare). Deve essere usato in associazione con le statine nei pazienti per i quali l'effetto ipocolesterolemizzante delle statine in monoterapia è inadeguato. Può essere usato in monoterapia solo nei pazienti nei quali le statine sono inappropriate o non tollerate.
Proprietà farmacologiche
Tredaptive è una associazione precostituita tra acido nicotinico e laropiprant, registrata tramite procedura centralizzata europea nel trattamento dell'ipercolesterolemia in associazione alle statine o in monoterapia nei pazienti nei quali le statine siano controindicate o non tollerate. L'acido nicotinico è un ipolipemizzante la cui modalità d'azione non è ancora ben definita. Il meccanismo principale alla base della riduzione delle concentrazioni plasmatiche di colesterolo sembra legato alla capacità del farmaco di bloccare il rilascio degli acidi grassi liberi dal tessuto adiposo; alla variazione del profilo lipidico può contribuire anche l'inibizione della lipogenesi e l'esterificazione degli acidi grassi in trigliceridi a livello epatico1. Laropiprant è un antagonista del sottotipo 1 (DP1) del recettore della prostaglandina D2, che possiede anche una certa affinità per il recettore del trombossano A2 (coinvolto nell'aggregazione piastrinica). E' stato aggiunto con lo scopo specifico di ridurre le vampate associate all'acido nicotinico mediate dal rilascio di prostaglandina D2 nella cute1,2. Dopo somministrazione orale, i livelli ematici vengono raggiunti dopo 4 ore con l'acido nicotinico e dopo 1 ora con laropiprant1. L'acido nicotinico va incontro ad un esteso metabolismo di primo passaggio attraverso due vie dose-dipendenti. La prima, saturabile, dà luogo alla formazione di nicotinamide, ulteriormente metabolizzata a N-metilnicotinamide e N-metil-2-piridone-5-carbossamide. Nella seconda via, predominante nell'intervallo rilevante a livello clinico, la glicina viene coniugata con acido nicotinico a formare acido nicotinurico. Laropiprant viene in parte metabolizzato tramite glucuronidazione. L'acido nicotinico viene escreto principalmente nelle urine sotto forma di metaboliti, mentre l'eliminazione di laropiprant e del glucuronide è in larga parte fecale (attraverso la bile) e in misura inferiore urinaria1.
Efficacia clinica
Uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, ha confrontato l'associazione acido nicotinico + laropiprant a rilascio prolungato (1 g + 20 mg/die per 4 settimane poi 2 g + 40 mg/die) con l'acido nicotinico a rilascio prolungato (1 g/die per 4 settimane poi 2 g/die) e con placebo in 1.613 pazienti (21-85 anni) con ipercolesterolemia primaria o mista, il 66% dei quali in trattamento con una statina2,3. Dopo 24 settimane, l'associazione ha prodotto una riduzione dei livelli di colesterolo LDL (-18,9% vs. -0,5%) e dei trigliceridi (-21,7% vs. + 3,6%) e un aumento del colesterolo HDL (+ 18,8% vs. -1,2%) statisticamente significativa rispetto al placebo (non rispetto all'acido nicotinico). L'effetto sui lipidi è risultato indipendente dal fatto che Tredaptive fosse somministrato in monoterapia o aggiunto ad una statina. Una analisi post hoc ha rilevato una concomitante riduzione della pressione sistolica e diastolica nei pazienti trattati con acido nicotinico (-2,2 e -2,7 mmHg) e con acido nicotinico più laropiprant (-3,1 e -2,5 mmHg) rispetto a quelli trattati con placebo4. In un altro studio in doppio cieco, 1.398 pazienti dislipidemici sono stati randomizzati ad acido nicotinico/laropiprant (2g/40 mg), ad acido nicotinico/laropiprant (2 g/40 mg) + simvastatina o alla sola simvastatina2. Dopo 12 settimane di trattamento, il colesterolo LDL si è ridotto del 17% nel gruppo Tredaptive, del 47,9% nel gruppo trattato con la combinazione Tredaptive + simvastatina, e del 37% nel gruppo simvastatina; la diminuzione dei trigliceridi è stata rispettivamente – 14,7% con Tredaptive, -33,3% con Tredaptive + simvastatina e – 21,6% con simvastatina da sola. Il colesterolo HDL è aumentato del 6% con Tredaptive, del 27,5% con Tredaptive più simvastatina e del 23,4% con simvastatina2.
Effetti indesiderati
Vampate
Le vampate (a livello del volto, del collo e della porzione superiore del torace) sono la reazione avversa più frequentemente riportata con l'uso dell'acido nicotinico. Tre studi hanno valutato l'efficacia di laropiprant nel ridurre il sintomo in diversi momenti del trattamento2,3,5; l'intensità delle vampate veniva giudicata dal paziente sulla base di una scala a punti, la Global Flushing Severity Score (GFSS), nella quale un punteggio da 1 a 3 corrispondeva ad un disturbo lieve, da 4 a 6 moderato, da 7 a 9 grave, 10 indicava un disturbo massimo6. Nel primo studio (n=1.613), durante la prima settimana di trattamento, le vampate di intensità moderata-massima (GFSS ≥ 4) hanno interessato il 31% dei pazienti che ricevevano acido nicotinico/laropiprant (1g/20 mg) e il 56% di quelli assegnati ad acido nicotinico (1 g)3. La comparsa di vampate ha costretto a sospendere il farmaco 1 paziente su 10 nel gruppo acido nicotinico/laropiprant e 2 su 10 nel gruppo acido nicotinico. Nel secondo studio, randomizzato, in doppio cieco (n=889), dopo 5 giorni di sospensione (wash out), alla ripresa del trattamento l'incidenza delle vampate è stata del 30% con acido nicotinico/laropiprant vs. 41% col solo acido nicotinico2. Il terzo RCT, realizzato su 1.455 pazienti dislipidemici, ha valutato l'incidenza delle vampate durante 16 settimane di trattamento5. A lamentare vampate di intensità moderata-massima (GFSS ≥ 4) con frequenza ≤ 3 giorni/settimana è stato il 46,4% dei pazienti trattati con acido nicotinico/laropiprant (1 g/20 mg per 4 settimane poi 2 g/40 mg) e il 71,9% di quelli trattati con acido nicotinico a rilascio prolungato (con titolazione multi-step da 500 mg a 2000 mg/die); le vampate con frequenza > 3 giorni/settimana hanno interessato rispettivamente il 7,1% e 6,1% dei pazienti2,5. I drop out causati dalle vampate sono stati 7,4 % con l'associazione e 12,4/% col solo acido nicotinico2,5. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, crossover, condotto su volontari sani, ha dimostrato che il pre-trattamento con un antiprostaglandinico (aspirina 325 mg) non è in grado di ridurre l'incidenza e l'intensità delle vampate nei pazienti che assumono acido nicotinico/laropiprant7. Nello studio comparativo, il 63% dei pazienti trattati con acido nicotinico/laropiprant ha manifestato un evento avverso contro il 49% dei pazienti trattati con simvastatina; anche gli eventi gravi, comprese le reazioni di ipersensibilità, sono risultati più frequenti con l'associazione rispetto alla statina (0,3% vs. 0,1%)2. Gli effetti indesiderati gastrointestinali (diarrea, dispepsia, nausea, vomito) hanno avuto una incidenza superiore rispetto all'acido nicotinico (16,5% vs. 11,7%) e hanno costretto alla sospensione del trattamento il 2,5% e 1,5% dei pazienti2. Nell'1% dei pazienti trattati con acido nicotinico/laropiprant sono stati riportati più frequentemente che col solo acido nicotinico aumenti marcati (sino a 3 volte i limiti superiori di normalità) e persistenti delle transaminasi [alanina-aminotransferasi (ALT) e aspartato-aminotransferasi (AST)]2. Poiché con l'acido nicotinico si sono verificati casi di tossicità grave, inclusa necrosi epatica fulminante, la scheda tecnica di Tredaptive raccomanda di effettuare test di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento, ogni 6-12 settimane per il primo anno e in seguito con cadenza periodica (es. ogni 6 mesi)1. Negli studi non sono emersi casi di rabdomiolisi, ma aumenti di creatinchinasi (CK) (10 volte i valori superiori di normalità) sono stati osservati nell'1,2% dei pazienti trattati con acido nicotinico/laropiprant e nello 0,3% di quelli trattati con simvastatina2. Nei pazienti che assumono anche una statina, è necessaria una misurazione della CK. Come per altri farmaci a base di acido nicotinico, negli studi con Tredaptive sono stati riportati innalzamenti del-l'acido urico (+15% circa) e della glicemia a digiuno (+ 4 mg/dl) che possono rendere indispensabile l'aggiustamento della terapia ipoglicemizzante. Sono state osservate inoltre riduzioni della conta piastrinica (-14%)1, le cui conseguenze cliniche in termini di sanguinamento non sono note.
Gravidanza
Non vi sono dati sull'uso dell'associazione tra acido nicotinico e laropiprant nelle donne in gravidanza1. Studi condotti sull'animale hanno dimostrato che laropiprant ad alte dosi presenta una tossicità riproduttiva2. L'acido nicotinico passa nel latte materno e può causare effetti indesiderati nel neonato2.
Bibliografia