Ciclesonide
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Indicazioni registrate
Trattamento per controllare l'asma persistente negli adulti e negli adolescenti (12 anni e oltre).
Proprietà farmacologiche
La ciclesonide è un nuovo corticosteroide inalatorio, registrato nel trattamento dell'asma negli adulti e negli adolescenti tramite procedura di mutuo riconoscimento. E' disponibile sotto forma di aerosol dosato che contiene una soluzione del farmaco in etanolo; il propellente è un idrofluoroalcano (HFA-134a privo di CFC)1. Dopo inalazione orale, il 52% di una dose di farmaco si deposita nei polmoni, il 33% nell'orofaringe, il 6% nell'esofago e il 5% nello stomaco2. La deposizione polmonare degli altri corticosteroidi inalatori è del 56% con beclometasone dipropionato HFA, del 28% con budesonide e del 16% con fluticasone3,4. Come il beclometasone, la ciclesonide è un pro-farmaco che, a livello polmonare, viene convertito dalle esterasi nel metabolita attivo (C1-des-metilpropionilciclesonide)1. La conversione avviene anche nell'orofaringe, ma la sua biodisponibilità orale, così come quella del metabolita attivo, è inferiore all'1%, simile a quella del fluticasone, inferiore a quella del beclometasone (26%) e della budesonide (11-14%)3,5. L'emivita della ciclesonide è di 0,7 ore, quella del metabolita attivo di 3,5 ore3,5. E' stato suggerito che la formazione di prodotti di coniugazione del metabolita attivo con i lipidi, che agiscono da riserva a "lento rilascio" nel polmone, giustifichi la possibilità di somministrare il farmaco una volta al giorno, nonostante la sua breve emivita5. La ciclesonide viene eliminata prevalentemente con le feci (67%), lasciando ipotizzare che la bile rappresenti la principale via di eliminazione5.
Efficacia clinica
Determinazione della dose
In un RCT verso placebo (n=21), la ciclesonide ha dimostrato di ridurre la reattività delle vie aeree all'adenosina monofosfato con un effetto massimo alla dose di 640 mcg 2 volte al giorno6. In uno studio in doppio cieco, 680 pazienti con asma grave persistente, precedentemente trattati con 500 mcg/die di fluticasone o equivalente, sono stati randomizzati a ciclesonide 160 mcg una volta al giorno o 320 mcg due volte al giorno per 12 settimane7. La dose di 640 mcg/die si è associata ad una minore incidenza di esacerbazioni (6,7% vs. 12,7%) e ad un miglioramento del FEV1 (end point primari) e delle misure di esito secondarie (es. punteggio relativo ai sintomi della malattia, uso di beta2-agonisti rescue) superiore a quello osservato con la dose più bassa.
Verso placebo
Due RCT in doppio cieco, di identica impostazione, condotti su un totale di 1.015 pazienti (età media 37 anni) affetti da asma (FEV1 medio pari al 71% dell'atteso), hanno confrontato la ciclesonide al dosaggio di 80, 160 e 320 mcg con placebo, somministrati per via inalatoria una volta al giorno, al mattino8. I pazienti arruolati utilizzavano dosi medio-basse di un corticosteroide inalatorio (fino a 1.000 mcg/die di beclometasone o equivalente) o non avevano utilizzato un corticosteroide inalatorio in precedenza, ma non si conoscono le rispettive percentuali. Dopo 12 settimane, l'incremento del FEV1 (la misura di esito primaria) è risultato statisticamente superiore con ciclesonide 80 mcg (0,28 l), 160 mcg (0,29 l) e 320 mcg (0,31 l) rispetto al placebo (0,17 l). L'incidenza di drop out per inefficacia è stata 6,7-9,7% nel gruppo ciclesonide e 25% nel gruppo placebo. Altri due studi randomizzati della durata di 12 settimane hanno confrontato la ciclesonide ai dosaggi di 160 mcg e 640 mcg9 o di 80 mcg e 320 mcg10 con placebo, somministrati una volta al giorno, al mattino. I pazienti adulti (n=689) con FEV1 medio pari al 77-78% dell'atteso erano stati precedentemente stabilizzati con un altro corticosteroide inalatorio (dosaggio medio equivalente a 400-1.000 mcg di beclometasone). In entrambi gli studi, la ciclesonide ha prodotto un miglioramento rispetto al placebo di diversi parametri relativi all'asma, tra cui il FEV1, il picco di flusso espiratorio, il punteggio relativo ai sintomi, senza differenze tra i dosaggi. Un minor numero di pazienti del gruppo ciclesonide ha sospeso il trattamento per inefficacia: 23-36% vs. 50-63% con placebo. In un RCT della durata di 12 settimane, condotto su 141 pazienti con asma grave, persistente, steroide-dipendente (prednisone), la somministrazione di ciclesonide alle dosi di 320 mcg due volte al giorno e di 640 mcg due volte al giorno ha consentito di ridurre il dosaggio di prednisone del 47% e del 63%, contro un aumento del 4% nei pazienti trattati con placebo11.
Verso altri corticosteroidi inalatori
In uno studio in aperto, 528 pazienti con asma persistente moderato-grave (età 12-75 anni; FEV1 medio pari all'80% del-l'atteso), precedentemente stabilizzati con un corticosteroide inalatorio (500-1.000 mcg/die di fluticasone o equivalente), sono stati randomizzati a ciclesonide 320 mcg o a fluticasone 330 mcg, entrambi somministrati 2 volte al giorno per 6 mesi12. La ciclesonide si è dimostrata "non inferiore" al fluticasone nei vari criteri di valutazione di efficacia (indici di funzionalità polmonare, esacerbazioni della malattia, sintomi asmatici e uso di medicazioni rescue). Un altro RCT, condotto su 544 pazienti asmatici (età media 38-45 anni, FEV1 medio 72-73% dell'atteso), durato 12 settimane, ha confrontato la ciclesonide (80 mcg o 320 mcg una volta al giorno al mattino) con la budesonide (200 mcg 2 volte al giorno)13. Due terzi circa dei pazienti erano stati trattati precedentemente con un corticosteroide inalatorio (500 mcg/die di beclometasone dipropionato o equivalente). Non essendo disponibile un erogatore di polvere placebo, i pazienti sapevano di assumere budesonide. Al termine dello studio, il miglioramento del FEV1 (end point primario) ottenuto con le due dosi di ciclesonide è rientrato nei limiti predeterminati di "non inferiorità" rispetto alla budesonide. In un terzo studio, 405 pazienti asmatici (età media 29-32 anni, FEV1 medio 92-94% dell'atteso) sono stati randomizzati in cieco a 160 mcg di ciclesonide una volta al giorno, mattino o sera, oppure a budesonide in aperto con 200 mcg per 2/ die14. Tutti i pazienti erano stati trattati con budesonide (200 mcg per 2/die) durante la fase di induzione (2-2,5 settimane) che ha preceduto lo studio. Dopo 12 settimane, non sono emerse differenze tra i gruppi nella variazione media del FEV1 rispetto al valore all'ingresso nello studio (la misura primaria di esito). Una recente metanalisi della Cochrane (21 RCT su un totale di 7.243 pazienti) ha concluso che, allo stato attuale delle conoscenze, non è possibile definire l'efficacia comparativa della ciclesonide rispetto agli altri corticosteroidi, soprattutto alle dosi più alte15.
Effetti indesiderati
Locali
Il trattamento con corticosteroidi inalatori si associa comunemente ad effetti indesiderati locali quali raucedine e candidosi orofaringea. In uno studio comparativo, l'incidenza di candidosi e disfonia con ciclesonide è risultata più bassa rispetto a quella osservata con fluticasone11. Non sono emerse invece differenze tra ciclesonide e budesonide per quanto riguarda l'incidenza degli eventi avversi13,14.
Soppressione surrenale
La soppressione della corteccia surrenale da parte dei corticosteroidi inalatori è un effetto ben documentato, anche perché facilmente rilevabile, ma raramente ha conseguenze cliniche. Rispetto al placebo, la ciclesonide non ha causato una riduzione significativa delle concentrazioni ematiche o dell'escrezione urinaria del cortisolo, né l'alterazione del ritmo circadiano del cortisolo ematico in volontari sani e in pazienti con asma lieve/moderato16-19. Nello studio comparativo, la budesonide 400 mcg/die si è associata ad una riduzione dei livelli di cortisolo urinario; la differenza è risultata statisticamente (non clinicamente) significativa con ciclesonide 320 mcg, ma non con ciclesonide 80 mcg13. Due RCT di piccole dimensioni hanno confrontato ciclesonide e fluticasone per quanto attiene i livelli di cortisolo urinario nelle 24 ore21,22. Nel primo trial, crossover, 26 pazienti sono stati trattati con ciclesonide (320 mcg e 640 mcg una volta al giorno, 640 mcg 2 volte al giorno), fluticasone (440 mcg e 880 mcg 2 volte al giorno) e placebo, ciascuno per 9 giorni20. Contrariamente al fluticasone (rispettivamente -29% e -59% ai due dosaggi), la ciclesonide non ha ridotto l'escrezione di cortisolo. Nell'altro studio, durato 4 settimane, condotto su 14 pazienti, la ciclesonide (640 mcg per 2/die) non ha influenzato in modo significativo la funzionalità surrenalica, mentre il fluticasone (880 mcg per 2/die) si è associato ad una riduzione modesta dell'escrezione di cortisolo e della risposta al corticotropin-releasing factor21. Un terzo studio, durato 12 settimane, realizzato su 164 pazienti con asma lieve/moderato, ha confrontato la ciclesonide (320 mcg una o due volte al giorno) con fluticasone (440 mcg 2 volte al giorno) e placebo22. Non ci sono state differenze tra i pazienti trattati con i due dosaggi di ciclesonide e placebo nei livelli di picco raggiunti dal cortisolo dopo stimolazione con basse e alte dosi di ACTH e nel cortisolo libero nelle urine delle 24 ore rispetto all'ingresso nello studio. Il fluticasone ha causato invece una riduzione del cortisolo libero nelle urine delle 24 ore nel test di stimolazione con alte dosi di ACTH, ma non con basse dosi.
Effetti sull'osso
In corso di terapia con corticosteroidi inalatori sono state segnalate alterazioni dei marker di turnover osseo23,24, ma non è chiaro quale sia il significato. Non sono stati pubblicati studi che abbiano valutato gli effetti della ciclesonide sulla densità minerale ossea e sull'incidenza di fratture.
Dosaggio: La dose raccomandata è di 160 mcg in unica somministrazione giornaliera. Nei pazienti con asma grave una dose da 640 mcg/die (somministrata come 320 mcg due volte al giorno) ha dimostrato una riduzione della frequenza delle riacutizzazioni ma senza un miglioramento della funzione polmonare. Per alcuni pazienti la riduzione della dose a 80 mcg in unica somministrazione giornaliera può risultare efficace.
Costo
| Farmaco | Dose | Costo annuo |
| Ciclesonide | 160 mcg una volta al giorno | € 217 |
| Beclometasone MDI (Clenilexx) | 100-400 mcg in due somministrazioni/die | € 56-226 |
| Budesonide polvere (es Pulmaxan) | 200-400 mcg 2 volte al giorno | € 148-276 |
| Fluticasone MDI ( es Flixotide) | 125-250 mcg 2 volte al giorno | € 159-322 |
La ciclesonide è un corticosteroide inalatorio che si somministra una volta al giorno. In base ai risultati degli studi comparativi sembra efficace quanto dosi standard di fluticasone e budesonide. La ciclesonide è un profarmaco che viene trasformato nel metabolita attivo nei polmoni: non è noto se l'attivazione polmonare si traduca in una maggiore sicurezza rispetto ai corticosteroidi di uso consolidato. Fatta salva una minore incidenza di raucedine e candidosi orale rispetto al fluticasone, non vi sono differenze rilevanti per quanto riguarda gli altri effetti indesiderati sia col fluticasone che con la budesonide. Mancano studi di confronto col beclometasone che presenta le stesse caratteristiche cinetiche (pro-farmaco attivato a livello polmonare) e con gli altri corticosteroidi alle dosi più elevate. Le limitate possibilità di titolazione del dosaggio contrastano con la maggiore flessibilità degli altri corticosteroidi inalatori nei confronti dei quali, nel complesso, non offre alcun vantaggio.