Fentanil orosolubile
dolore episodico intenso; oppioidi; analgesici; Actiq
Indicazioni registrate
Trattamento delle esacerbazioni transitorie di dolore (Breakthrough Pain - Dolore Episodico Intenso - DEI) negli adulti oncologici già in terapia di mantenimento con un oppioide per il dolore cronico da cancro.
Proprietà farmacologiche
Effentora è una specialità contenente fentanil sotto forma di compresse orosolubili registrata tramite procedura centralizzata europea per il trattamento del dolore episodico intenso (breakthrough pain). In Italia è già disponibile una preparazione transmucosale a base di fentanil in pastiglie dotate di apposito applicatore (tipo "lecca lecca") che vanno ruotate all'interno della guancia (Actiq). Effentora utilizza una tecnica di rilascio del principio attivo che sfrutta una reazione di effervescenza in seguito al contatto con la saliva: le compresse devono essere collocate in bocca vicino ad un molare, tra guancia e gengiva, e trattenute per il tempo sufficiente al loro scioglimento1. Con le due preparazioni, l'assorbimento di fentanil attraverso la mucosa della cavità orale permette di evitare il metabolismo di primo passaggio epatico e intestinale con un aumento della biodisponibilità rispetto ad una assunzione orale classica. In uno studio di confronto, la compressa effervescente di Effentora da 400 mcg ha mostrato un assorbimento maggiore rispetto alla pastiglia orosolubile di Actiq da 800 mcg (media 48 % vs. 22%) con un tempo più rapido di raggiungimento del picco plasmatico (mediana 47 vs. 91 minuti) e una biodisponibilità assoluta più elevata (65% vs. 47%)2. La lunga emivita di Effentora (22 ore1 contro 7 ore di Actiq3) rappresenta un inconveniente per il rischio di accumulo in seguito a somministrazioni ripetute.
Efficacia clinica
Il dolore episodico intenso (breakthrough pain) è una esacerbazione improvvisa e transitoria di un dolore persistente, in altri momenti ben controllato con una terapia di mantenimento con un oppioide somministrato ad orari fissi, che si manifesta frequentemente nei pazienti oncologici. Gli episodi possono verificarsi più volte al giorno, durano da 30 a 60 minuti e vengono trattati con la morfina per via orale o parenterale (Oramorph soluzione orale/sciroppo, monodose, fiale). Nel dossier di valutazione di Effentora non vi sono studi di confronto né con il fentanil sotto forma di "lecca lecca" (Actiq) né con la morfina orale a rilascio immediato2. Gli unici due RCT disponibili, dal disegno simile, sono verso placebo e hanno arruolato complessivamente 248 pazienti con cancro in trattamento con oppioidi, che presentavano da 1 a 4 episodi di dolore episodico intenso al giorno2,4,5. Durante una fase di titolazione in aperto (durata mediana 4 giorni), la dose ottimale di Effentora è risultata 100, 200 o 400 mcg nel 31% dei pazienti (78/248) e 600 o 800 mcg nel 36% (89/248). I pazienti per i quali era stata individuata la dose ottimale (n=150) sono stati randomizzati a Effentora o a placebo in una fase in doppio cieco. La misura di esito principale era rappresentata dall'intensità del dolore valutata dal paziente su una scala analogica dal momento della somministrazione del farmaco sino a 30 e 60 minuti dopo. Nei due studi, il fentanil in compresse effervescenti si è dimostrato superiore al placebo; un miglioramento statisticamente significativo dell'intensità del dolore è stato osservato già a 10 e 15 minuti dalla somministrazione.
Effetti indesiderati
Nei due studi clinici, oltre agli effetti indesiderati tipici degli oppioidi quali nausea/vomito, stitichezza, cefalea e vertigini, il 9% dei pazienti ha lamentato reazioni nella sede di applicazione delle compresse effervescenti, tra cui sanguinamento, dolore, bruciore, edema e ulcerazione della mucosa orale2. Sono stati segnalati casi di sovradosaggio. Anche una sola compressa di Effentora può risultare fatale per un bambino, ragione per cui è necessario tenere il farmaco fuori dalla portata dei bambini1,2.
Dosaggio e modalità di somministrazione
Il dosaggio deve essere aggiustato caso per caso sino ad ottenere una dose ottimale che offra un'adeguata analgesia e al tempo stesso minimizzi gli effetti indesiderati. Nei pazienti non trattati con fentanil, la dose iniziale deve essere di 100 mcg; nei pazienti in trattamento con fentanil si può considerare una dose iniziale superiore a 100 mcg. Una volta estratta dal blister, la compressa va inserita immediatamente in bocca e trattenuta per il tempo sufficiente al suo scioglimento, che in genere avviene in 14-25 minuti1. La compressa, priva di zucchero, non deve essere succhiata, masticata o deglutita perché questo comporterebbe una riduzione delle concentrazioni ematiche di fentanil1. In alternativa, la compressa può essere collocata sotto la lingua. Dopo 30 minuti, gli eventuali residui di compressa possono essere ingeriti con un bicchiere d'acqua. La dose efficace di Effentora (così come quella di Actiq) deve essere titolata a partire dal dosaggio più basso sino ad ottenere una dose in grado di offrire una adeguata analgesia. Negli studi clinici, infatti, non è stato possibile prevedere la dose ottimale sulla base della dose giornaliera di mantenimento dell'oppioide. Nei pazienti non trattati con fentanil, la dose iniziale deve essere di 100 mcg; nei pazienti in trattamento con fentanil si può considerare una dose iniziale superiore a 100 mcg. A causa dei diversi profili di assorbimento e della diversa biodisponibilità, il passaggio da Actiq a Effentora non può essere fatto in rapporto di 1:1, ma richiede una titolazione indipendente del dosaggio. Nei pazienti con xerostomia, la secchezza della bocca può compromettere l'effervescenza della compressa e la sua efficacia2; la scheda tecnica consiglia di bere acqua per umettare il cavo orale prima della somministrazione1. Nei pazienti con mucosite, invece, la biodisponibilità del fentanil aumenta con conseguente rischio di sovradosaggio2.