BUSSOLA

Indicazioni registrate: Trattamento delle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e infezioni complicate intra-addominali

Classe H OSP 1.

Proprietà farmacologiche
La tigeciclina è un derivato della minociclina; rappresenta il capostipite di una nuova classe di antibiotici semisintetici (chimicamente simili alle tetracicline), denominati glicilcicline.  Il farmaco si lega alla subunità ribosomiale 30S batterica, bloccando l’ingresso delle molecole del complesso aminoacil-tRNA e inibendo la sintesi proteica; viene considerato un batteriostatico¹.
In vitro, la tigeciclina è attiva nei confronti di molti microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi, compresi i ceppi di Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA), lo Streptococcus pneumoniae penicillino-resistente, gli enterococchi vancomicino-resistenti, la maggior parte delle Enterobacteriacee e molti batteri atipici e anaerobi come il B.fragilis e il Clostridium difficile². Non possiede attività clinicamente significativa contro le specie Pseudomonas aeruginosa e Proteus².
Somministrata per infusione endovenosa lenta (30-60 minuti), la tigeciclina presenta un ampio volume di distribuzione; scarsamente metabolizzata, viene eliminata soprattutto per via  biliare/fecale (59%) e immodificata con le urine (22%)³. Ha una emivita media di circa 42 ore. 

Efficacia clinica
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli
Due studi randomizzati, in doppio cieco, di "non inferiorità",  hanno confrontato la tigeciclina (100 mg, seguiti da 50 mg ogni 12 ore) con l’associazione tra vancomicina (1 g ogni 12 ore) e aztreonam (2 g ogni 12 ore), per una durata di 5-14 giorni su un totale di 1.129 pazienti adulti ospedalizzati con infezioni complicate della cute con interessamento dei tessuti molli, richiedenti un intervento chirurgico e almeno 5 giorni di terapia antibiotica⁴.  Il criterio di inclusione prevedeva la presenza di una patologia associata "significativa" (es. diabete, vasculopatia periferica) e almeno due segni/sintomi di infezione: suppurazione, febbre, tumefazione, arrossamento, calore localizzato, dolore o conta dei globuli bianchi >10.000 cellule/mm³. Sono stati esclusi i pazienti gravi, con fascite necrotizzante, osteomielite, neutropenia, gangrena o insufficienza arteriosa periferica⁴. I criteri di valutazione sono stati di tipo clinico (miglioramento o guarigione) e microbiologico. Il limite di non inferiorità fissato era del 15%. All’analisi complessiva dei dati, effettuata su 833 pazienti per l’efficacia clinica e su 540 per quella microbiologica, la tigeciclina si è dimostrata non inferiore a vancomicina + aztreonam, con percentuali di guarigione di 86,5% vs. 88,6% e di eradicazione microbiologica di 82,1% vs. 86,2%⁴.
Risultati comparabili tra i due gruppi sono stati ottenuti anche stratificando i pazienti per infezione mono e pluribatterica, per infezione e per specie batterica isolata.
I microrganismi infettanti non comprendevano enterococchi vancomicino-resistenti; inoltre, la maggior parte degli stafiloccocchi isolati presentava sensibilità nei confronti della meticillina (solo in 65 casi l’infezione era sostenuta da MRSA), ragione per cui la scelta della vancomicina come confronto è discutibile, considerando che l’uso empirico della vancomicina in infezioni da Gram-positivi deve essere legata a situazioni di resistenze locali o alla presenza di particolari fattori di rischio.
Il numero limitato di pazienti con patologia di maggior gravità o con fattori di comorbidità arruolato nei due studi non consente di trarre conclusioni definitive sull’efficacia della tigeciclina in queste situazioni.

Infezioni complicate intra-addominali
L’approvazione per il trattamento delle infezioni complicate intra-addominali è stata effettuata sulla base dei risultati combinati di due studi multicentrici, in doppio cieco, anch’essi di "non inferiorità"⁵. 1.642 pazienti adulti, candidati ad un drenaggio percutaneo, ad un intervento di laparoscopia o laparotomia, per trattare una infezione intra-addominale complicata, sono stati randomizzati a tigeciclina (100 mg e.v. seguiti da 50 mg ogni 12 ore) o a imipenem-cilastatina (500 mg e.v. ogni 6 ore), per un periodo compreso tra 5 e 14 giorni⁵.  Sono stati esclusi sia i pazienti con appendicite e colecistite semplice sia i pazienti più gravi (APACHE II score >30), con neoplasie maligne, peritonite batterica spontanea, colecistite gangrenosa, pancreatite necrotizzante o ascessi pancreatici, colangite suppurativa acuta. La tigeciclina veniva giudicata non inferiore al imipenem-cilastatina nel caso in cui il limite inferiore dell’intervallo di confidenza al 95% fosse risultato  superiore o uguale a -15%.  L’appendicite complicata e la colecistite complicata sono state le diagnosi più frequenti; tre quarti dei pazienti presentavano una peritonite diffusa associata. Nei due gruppi, il punteggio medio APACHE II (indicatore di gravità dei pazienti ricoverati in terapia intensiva) era circa 6. Le frequenze di guarigione clinica e di eradicazione microbiologica sono risultate analoghe nei due gruppi di trattamento: 86,1% e 80,2% con tigeciclina  vs. 86,2% e 81,5% con imipenem-cilastatina⁵. In entrambi i gruppi  I patogeni più comuni sono stati l’Escherichia coli, la Klebsiella pneumoniae e il Bacteroides fragilis; solo 4 i casi sostenuti da MRSA e 15 quelli causati da Klebsiella pneumoniae produttrice di beta-lattamasi; tra i microrganismi isolati non erano presenti ceppi di enterococchi vancomicino-resistenti.

Effetti indesiderati
La tigeciclina è strutturalmente simile alle tetracicline e può causare effetti indesiderati simili comprendenti fotosensibilità, pancreatite e pseudotumor cerebri; come le tetracicline, è controindicata nei bambini con meno di 8 anni e nelle donne in gravidanza. Negli studi di confronto, la tigeciclina si è dimostrata analoga a vancomicina+aztreonam e imipenem-cilastatina in termini di tollerabilità complessiva, con una maggiore tendenza a causare disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea), 24-46% vs. 19-20%^4,5. Oltre a questi effetti indesiderati, nei pazienti trattati con tigeciclina si sono verificati un significativo maggior numero di aumenti dei livelli di amilasi, azotemia, biliribunemia e del tempo di protrombina.

Dosaggio: negli adulti, dose iniziale di 100 mg seguita da 50 mg ogni 12 ore per 5-14 giorni.

Costo
Una settimana di trattamento con tigeciclina al dosaggio di 100 mg, seguiti da 50 mg ogni 12 ore, ha un costo di circa 1.134 euro (calcolato sul prezzo al pubblico). Un analogo trattamento con l’associazione tra vancomicina (generico, 1 g ogni 12 ore) e aztreonam (es. Azactam, 2 g ogni 12 ore) ha un costo complessivo di 622 euro (prezzo al pubblico); con imipenem-cilastatina (Tienam, 500 mg ogni 6 ore) di 560 euro (prezzo al pubblico).

Bibliografia
1. Noskin GA. Tigecycline: a new glycylcycline for treatment of serious infections. Clin Infect Dis 2005; 41(suppl. 5):303-14.
2. Tigecycline: a novel broad-spectrum antimicrobial. Ann Pharmacother 2007; 41:965-72.
3. Tigeciclina. The Medical Letter 2005; XXXIV:87-9.
4. Ellis-Grosse EJ et al. The efficacy and safety of tigecycline in the treatment of skin and skin-structure infections: results of 2 double-blind phase 3 comparison studies with vancomycin-aztreonam. Clin Infect Dis 2005; 41 (suppl. 5):41-53.
5. Babinchak  T et al.  Tigecycline 301 Study Group; Tigecycline 306 Study Group. The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections: analysis of pooled clinical trial data. Clin Infect Dis 2005; 41 (suppl.5):54-67.
6. Peleg AY et al. Acinetobacter baumanii bloodstream infection while receiving tigecycline: a cautionary report. J Antimicrob Chemother 2007; 59:128-31.
7. Reid GE et al. rapid development of Acinetobacter baumanii resistance to tigecycline. Pharmacother 2007; 27:1198-201.

Data di redazione 08/2007