BUSSOLA

Indicazioni registrate: Trattamento di infezioni complicate della cute e dei tessuti molli negli adulti.

Classe H OSP 1.

Proprietà farmacologiche
La daptinomicina è il primo antibiotico appartenente alla classe dei lipopeptidi ciclici naturali, dotato di rapida attività battericida nei confronti di un’ampia gamma di batteri Gram-positivi. Il farmaco, in presenza di ioni calcio, si lega alle membrane batteriche delle cellule in fase proliferativa e stazionaria, inducendo una rapida depolarizzazione con conseguente inibizione della sintesi delle proteine, del DNA e dell’RNA¹. Per gli stafilococchi e gli streptococchi (escluso lo S. pneumoniae), i breakpoint di concentrazione minima inibente (MIC) stabiliti dall’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) sono Sensibile £ 1mg/l e Resistente ³ 1mg/l¹. Per la valutazione della sensibilità in vitro della daptomicina, le procedure non sono completamente automatizzate e non tutti i laboratori di microbiologia  sono in grado di effettuare il saggio microbiologico.
Somministrata per via endovenosa, la daptomicina si lega alle proteine plasmatiche in misura del 90%; si distribuisce prevalentemente nei tessuti molto vascolarizzati e attraversa con difficoltà la barriera ematoencefalica. Viene eliminata, per lo più in forma non metabolizzata, con le urine e solo in percentuale minima (5%) con le feci¹, con una emivita di 7-11 ore.

Efficacia clinica
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli
Due studi controllati, randomizzati, multicentrici, dall’analogo disegno sperimentale, hanno valutato l’efficacia della daptomicina in 1.092 pazienti con infezioni della cute e dei tessuti molli². La dapomicina, somministrata alla dose di 4mg/kg  ogni 24 ore per infusione endovenosa della durata di 30 minuti, è stata confrontata con vancomicina (1g ogni 12 ore per infusione endovenosa di 60 minuti) e con penicilline resistenti alle beta-lattamasi (oxacillina, cloxacillina, flucloxacillina, nafcillina; 4-12g/die in dosi suddivise) per 7-14 giorni. I pazienti arruolati avevano un’età compresa tra 18 e 85 anni, con infezione certa o sospetta della cute e dei tessuti molli sostenuta da batteri Gram-positivi, erano candidati ad un ricovero ospedaliero e ad almeno 4 giorni di trattamento antibiotico per via endovenosa. La diagnosi all’entrata comprendeva le infezioni della ferita (es. ferite chirurgiche, ferite traumatiche e morsi di animali), ascessi maggiori, ulcere infette del piede diabetico e di altra causa (insufficienza vascolare o da decubito), mentre sono state escluse le infezioni superficiali  o minori (es. ascessi semplici, impetigine, cellulite non complicata) e le patologie più complesse (es. ascessi perirettali, gangrena, ustioni infette di 3° grado) o a rischio elevato (es. batteriemiche o richiedenti l’amputazione dell’arto). In entrambi gli studi, di "non inferiorità", la valutazione degli esiti, in cieco, è stata condotta sia dal punto di vista microbiologico che clinico (miglioramento o guarigione). Il tipo più comune di infezione trattata è stata l’infezione delle lesioni (38% dei pazienti), mentre il 21% presentava ascessi maggiori. Tra i microrganismi più frequentemente coinvolti, i ceppi di Staphylococcus aureus meticillino-resistente sono stati identificati in meno del 10% dei pazienti. All’analisi cumulativa, la daptomicina è risultata non inferiore alla vancomicina e alle penicilline semisintetiche penicillinasi-resistenti con percentuali di successo analoghe, 83,4% contro 84,2% dei farmaci di confronto².

Batteriemia con o senza endocardite
In uno studio controllato, 246 pazienti con batteriemia da S. aureus sono stati randomizzati a ricevere daptomicina (6 mg/kg e.v. una volta al giorno) o vancomicina (1 g e.v. ogni 12 ore) o una penicillina antistafilococcica (2 g e.v. ogni 4 ore)³. I pazienti con endocardite, sia del gruppo daptomicina che di quello di confronto, durante i primi 4 giorni sono stati trattati anche con gentamicina  (1 mg/kg e.v. ogni 8 ore). Alla misura di esito primaria, rappresentata dalla percentuale di successo a distanza di 42 giorni dalla fine del trattamento, la daptomicina si è dimostrata "non inferiore" alla terapia standard, con percentuali di successo clinico rispettivamente del 54,4% e 53,3%³.

Effetti indesiderati
Nei due studi condotti su 1.092 pazienti con infezioni della cute e dei tessuti molli, gli effetti indesiderati hanno avuto una incidenza del 18% con daptomicina e del 21% coi farmaci di confronto, e sono risultati gravi rispettivamente nell’11% e nel 9% dei casi². Le percentuali di drop out sono state simili nei due gruppi (2,8%). Gli eventi avversi più frequenti sono stati di tipo gastrointestinale (nausea, vomito stitichezza, diarrea), le reazioni nella sede di inoculo, la cefalea, i rash cutanei e le infezioni micotiche. Durante il trattamento con Cubicin, sono stati segnalati l’aumento dei livelli plasmatici di creatinafosfochinasi (CPK), associato a dolori muscolari e/o debolezza muscolare, e casi di miosite, mioglobinemia e rabdomiolisi^1,4. Negli studi clinici, l’aumento della CPK (> 5 volte il limite superiore della norma), senza sintomi muscolari, è stato osservato con maggiore frequenza nei pazienti trattati con daptomicina rispetto a quelli trattati coi farmaci di confronto (2,8% contro 1,8% alla dose di 4 mg/kg e 6,7% contro 1% alla dose di 6 mg/kg)^2,3. La potenziale tossicità muscolare della daptomicina ha portato alle raccomandazioni contenute nella scheda tecnica relative alla necessità di controllare il CPK all’inizio del trattamento e a frequenza almeno settimanale durante il trattamento e di soppesare attentamente la necessità di impiegare la daptomicina o monitorare in modo più stretto i pazienti a maggior rischio di miopatia (quelli con insufficienza renale grave o in trattamento con statine, fibrati, ciclosporina)¹.              

Dosaggio: 4mg/kg, somministrati una volta ogni 24 ore per 7-14 giorni o fino alla risoluzione dell’infezione.

Costo
Un trattamento della durata di 7 giorni con daptomicina alla dose di 4mg/kg/die per via endovenosa ha un costo di circa 830 euro (prezzo al pubblico); un analogo trattamento con vancomicina (generico, 1 g e.v. per 2/die) ha un costo (al pubblico) di 280 euro, con oxacillina (Penstapho, 8 g/die,) di 168 euro.