Racecadotril

M.Miselli

Daniela Zanfi

Tiorfix Abbott

Granulato per sospensione orale 10 mg
16 buste

Granulato per sospensione orale 30 mg
16 buste

Capsule rigide da 100 mg
20 capsule

€ 11,50

€ 11,50

€ 11,50

Indicazioni registrate: Trattamento sintomatico complementare della diarrea acuta nei neonati (di età superiore a 3 mesi) e nei bambini in concomitanza con la reidratazione orale (granulato) e negli adulti (capsule).

Classe C del PTN.

Proprietà farmacologiche
Il racecadotril (o acetorfano) è un inibitore della encefalinasi, un enzima che contribuisce alla degradazione delle encefaline, oppioidi endogeni presenti in vari distretti dell’organismo. Nell’intestino tenue, le encefaline si legano ai recettori d (che mediano lo scambio idroelettrolitico di membrana), riducendo l’ipersecrezione di acqua e di elettroliti (conseguente ad una riduzione dei livelli di AMP ciclico). Accanto all’effetto antisecretorio, le encefaline svolgono un’azione antiperistaltica agendo sui recettori m che regolano la motilità intestinale¹. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto sostiene che il racecadotril è "un principio attivo antisecretorio intestinale puro....che non influenza il tempo di transito intestinale"²; stando a queste indicazioni, il farmaco possiederebbe, quindi, un effetto antisecretorio svincolato da quello antiperistaltico.
Il racecadotril è un profarmaco. Dopo somministrazione orale, viene rapidamente assorbito e idrolizzato nei tessuti periferici nel metabolita attivo, il tiorfano, responsabile della inibizione delle encefalinasi². Solo l’1% della dose si distribuisce nei tessuti (il farmaco non passa la barriera ematoencefalica)³. Il 90% del metabolita attivo si lega alle proteine plasmatiche. La durata e l’effetto del racecadotril sono dose-dipendenti. L’inibizione delle encefalinasi plasmatiche ha inizio dopo circa 30 minuti, raggiunge un massimo dopo 1-3 ore e ha una durata di circa 8 ore³. Il farmaco viene eliminato sotto forma di metaboliti inattivi prevalentemente con le urine, in misura inferiore con le feci.

Efficacia clinica
Verso placebo
Adulti
Tre studi randomizzati, in doppio cieco, hanno valutato l’efficacia del racecadotril in adulti con diarrea acuta. Nel primo, realizzato su 198 pazienti, il racecadotril, somministrato alla dose iniziale di 200 mg, seguiti da 100 mg dopo ogni scarica, si è dimostrato più efficace del placebo nel ridurre la durata media della diarrea (3,4 giorni vs. 4,4)⁴. Nel secondo studio (n=70), il farmaco (100 mg 3 volte al giorno) ha ridotto in modo significativo il peso medio delle feci durante il primo giorno di trattamento (355 g vs. 499 g con placebo) e il numero di scariche diarroiche dopo il primo giorno (4,3 vs. 5,4)⁵. Nel terzo studio, condotto su 110 adulti con colera, il farmaco non ha offerto alcun beneficio aggiuntivo rispetto al placebo: tra il gruppo trattato con racecadotril e quello di controllo non sono, infatti, emerse differenze in nessuna delle misure di esito utilizzate (output fecale, quantità di soluzione reidratante orale assunta, infusione di fluidi non programmata, durata della diarrea)⁶.

Bambini
Due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, realizzati su un totale di 307 bambini di età compresa tra 3 mesi e 4 anni ricoverati in ospedale per diarrea acuta, hanno confrontato racecadotril (1,5 mg/kg ogni 8 ore) con placebo, somministrati in aggiunta alla terapia reidratante orale^7,8. L’effetto del trattamento sulla durata dell’ospedalizzazione non è stato valutato. L’output fecale totale nelle 48 ore è risultato significativamente inferiore nel gruppo trattato con racecadotril (157 g/kg e 92 g/kg) rispetto a quello trattato con placebo (331 g/kg e 170 g/kg)^7,8. La quantità di soluzione reidratante orale assunta e la durata media della diarrea sono risultate anch’esse inferiori^7,8. Nel primo studio, la durata della diarrea è stata di 28 ore con racecadotril contro 72 ore (gruppo rotavirus positivo) e 52 ore (gruppo rotavirus negativo) con placebo; la diarrea veniva giudicata risolta dopo 2 scariche di feci normali o in assenza di feci per almeno 12 ore⁷.
In un terzo studio randomizzato, condotto su 166 bambini dai 3 mesi ai 3 anni di età, il gruppo trattato con racecadotril e soluzione reidratante orale ha avuto bisogno di un minor numero di visite mediche in 7 giorni rispetto a quello trattato con la sola soluzione reidratante; il gruppo racecadotril si è associato anche ad una riduzione significativa delle scariche e una più rapida risoluzione della diarrea, senza differenza nell’aumento di peso al giorno 7⁹.

Verso loperamide
Adulti
In un piccolo studio randomizzato, la diarrea di presunta origine infettiva è terminata dopo circa 2 giorni nei 37 adulti trattati con racecadotril (200 mg, ripetuti dopo 12 ore, poi seguiti da 300 mg sino a risoluzione) e nei 32 trattati con loperamide (2,66 mg, ripetuti dopo 12 ore, poi seguiti da 4 mg sino a risoluzione)¹⁰. In un altro RCT in doppio cieco (n=157), non sono emerse differenze tra il gruppo racecadotril (100 mg 3 volte al giorno) e quello loperamide (2 mg dopo ogni scarica diarroica) nel numero di scariche (3,5 vs. 2,9), nella durata della diarrea (14,9 ore vs. 13,7) e nella riduzione dei sintomi associati¹¹. Lo studio comparativo di maggiori dimensioni, realizzato in 14 paesi in via di sviluppo, ha randomizzato 945 pazienti a racecadotril (100 mg per 3/die) o a loperamide (2 mg per 3/die)¹². I due farmaci sono risultati sovrapponibili nel principale parametro di valutazione di efficacia, la durata della diarrea (55 ore per entrambi), con analoghe percentuali di successo (92% con racecadotril e 93% con loperamide); racecadotril si è associato ad una superiore riduzione del dolore addominale e della distensione¹². Un piccolo studio, condotto su 62 adulti, non ha rilevato differenze tra racecadotril (100 mg 3 volte al giorno) e loperamide (2 mg 2 volte al giorno) nella durata media della diarrea (19,5 ore vs. 13)¹³.

Bambini
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto su 102 bambini di età compresa tra 2 e 10 anni ospedalizzati per diarrea acuta, ha confrontato racecadotril (1,5 mg /kg per 3/die) con loperamide (0,03 mg/kg per 3/die)¹⁴. Tra i due trattamenti non sono emerse differenze statisticamente significative nel numero di scariche prima della risoluzione della diarrea, nella durata della diarrea e nel tasso di recidive dopo la sospensione del trattamento¹⁴.

Effetti indesiderati
Complessivamente, gli effetti indesiderati del racecadotril sembrano poco frequenti. L’impiego in età pediatrica, in particolare nei bambini più piccoli, non ha, però, raggiunto numeri elevati di esposizione al farmaco. Negli studi, la frequenza globale delle reazioni avverse è risultata simile a quella registrata con placebo. Le reazioni imputabili al trattamento con racecadotril sono state secondo gli sperimentatori: ipokaliemia persistente (2 casi), ileo (1 caso), broncospasmo (1 caso) febbre (1 caso)¹⁵.
Rispetto alla loperamide il racecadotril sembra meglio tollerato. La stipsi secondaria (definita come assenza di feci per 24-48 ore) è risultata meno frequente sia nei bambini (36,5% vs. 58%)¹⁴, che negli adulti (8% vs. 31%¹⁰; 10% vs. 19%¹¹; 16% vs. 25%¹²); nello studio di confronto di maggiori dimensioni (n=945), racecadotril ha prodotto una riduzione statisticamente significativa del dolore e della distensione addominale superiore rispetto alla loperamide¹².

Dosaggio: nei bambini, la posologia consigliata è di 1,5 mg/kg tre volte al giorno per una durata non superiore ai 7 giorni. Negli adulti, una capsula in qualsiasi momento del giorno,seguita da una capsula tre volte al giorno, preferibilmente prima dei pasti principali, per non più di 7 giorni.

Costi
Il costo di un trattamento sintomatico della diarrea con racecadotril è circa doppio rispetto a quello con loperamide.

Racecadotril è un nuovo farmaco antisecretivo. Negli studi condotti negli adulti e in bambini (da 3 mesi a 10 anni) sottoposti a terapia reidratante orale, ha diminuito l’output fecale e la durata della diarrea, con un profilo di tollerabilità migliore di quello della loperamide (controindicata sotto i 4 anni per il rischio di megacolon tossico ed enterocolite necrotizzante). Non è noto se in età pediatrica racecadotril sia in grado di ridurre il rischio di disidratazione grave e di ospedalizzazione e non è dimostrato che la ridotta quantità di feci e la minore durata della diarrea (di 1-2 giorni al massimo) possano avere conseguenze cliniche tangibili. L’effetto sintomatico del farmaco rischia di far passare in secondo piano la reidratazione orale che è la misura più importante da adottare in un bambino con diarrea acuta.

Bibliografia
1. Turvill J et al. Enkephalins and enkephalinase inhibitors in intestinal fluid and electrolyte transport. Eur J Gastroenetrol 1997; 9:877-80.
2. Lecomte AJ. An overview of clinical studies with racecadotril in adults. In J Antimicrob Agents. 2000; 14:81-7.
3. Tiorfix. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Giugno 2007.
4. Baumer P et al. Effects of acetorphan, an enkephalinase inhibitor, on experimental and acute diarrhoea. Gut 1992; 33:753-8.
5. Hamza H et al. Racecadotril versus placebo in the treatment of acute diarrhoea in adults. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13(suppl. 6):15-9.
6. Alam NH et al. Efficacy and tolerability of racecadotril in the treatment of colera in adults: a double-blind, randomized, controlled clinical trial. Gut 2003; 52:1419-23.
7. Salazar-Lindo E et al. Racecadotril in the treatment of acute watery diarrhea in children. N Engl J Med 2000; 343:463-7.
8. Cezard JP et al. Efficacy and tolerability of racecadotril in acute diarrhea in children. Gastroenterology 2001; 120:799-805.
9. Cojocaru B et al. Effect of racecadotril in the management of acute diarrhea in infants and children. Arch Pediatr 2002; 9:774-9.
10. Roge J et al. The enkephalinase inhibitor, acetorphan, in acute diarrhoea. A double-blind, controlled trial versus loperamide. Scand J Gastroenterol 1993; 28:352-4.
11. Vetel JM et al. Comparison of racecadotril and loperamide in adults with acute diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13 suppl.6:21-6.
12. Prado D et al. A multinational comparison of racecadotril and loperamide in the treatment of acute watery diarrhoea in adults. Scand J Gastroenterol 2002; 37:656-61.
13. Wang HH et al. A blind, randomized comparison of racecadotril and loperamide for stopping acute diarrhea in adults. World J Gastroenterol 2005; 11:1540-3.
14. Turk D et al. Comparison of racecadotril and loperamide in children with acute diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13 Suppl 6:27-32.
15. Racecadotril. Rev Prescrire 2001; 21:504-5.

Data di redazione 08/2007

BUSSOLA

Racecadotril

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