Proprietà farmacologiche
Il farmaco¹ è composto da una combinazione fissa di valsartan, un inibitore dei recettori dell'angiotensina (ARB) e sacubitril, inibitore della neprilisina, che agiscono in modo complementare. Si tratta di una nuova classe di farmaci chiamati ARNI (Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor).
Sacubitril è un profarmaco che, in seguito ad attivazione, si trasforma nel metabolita attivo LBQ657, il quale a sua volta inibisce l’endopeptidasi neprilisina, responsabile della degradazione dei peptidi natriuretici, aumentandone i livelli. I peptidi natriuretici hanno effetti sulla vasodilatazione, natriuresi e diuresi, e sul rimodellamento miocardico attraverso un’azione antiproliferativa e antiipertrofica.
Poiché la naprilisina è deputata alla degradazione dell'angiotensina, la sua inibizione può causare vasocostrizione. Tale attivita è bilanciata dall'azione del valsartan, che blocca il recettore AT1 dell'angiotensina II, con un effetto di vasodilatazione ed inibizione del rilascio di aldosterone.
La combinazione pertanto permette di agire sulle due componenti dello scompenso cardiaco: l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone e la diminuita sensibilità ai peptidi natriuretici vasoattivi.

Efficacia clinica
Lo scompenso cardiaco rappresenta la causa principale di morbilità e mortalità e la prima causa di ospedalizzazione nei pazienti anziani². I grandi passi avanti effettuati sia nel campo dei trattamenti farmacologici che dei dispositivi medici, hanno determinato un netto miglioramento nella prognosi dei pazienti con scompenso cardiaco, ma la mortalità rimane tuttavia ancora molto elevata. Fino ad oggi il fulcro della terapia farmacologica era rappresentato dall’uso di ACE inibitori, in associazione a beta-bloccanti e/o antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi; gli inibitori dell’angiotensina II sono raccomandati in caso di intolleranza agli ACE inibitori³.
L’efficacia clinica di sacubitril-valsartan è stata valutata nello studio “Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbility in Heart Failure”(PARADIGM-HF)⁴, studio internazionale randomizzato in doppio cieco, che ha coinvolto oltre 8.000 pazienti.
La combinazione fissa sacubitril-valsartan (200 mg due volte al giorno) è stata confrontata con enalapril (10 mg due volte al giorno) in soggetti con insufficienza cardiaca cronica (classe NYHA II-IV) e ridotta frazione di eiezione (frazione di eiezione ventricolare ≤40%, corretta successivamente a ≤35%) in aggiunta ad altra terapia per l’insufficienza cardiaca.
L’end-point principale era costituito da morte cardiovascolare o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.
Lo studio è stato preceduto da una fase di run-in sequenziale in singolo cieco in cui i pazienti sono stati trattati prima con enalapril 10 mg due volte al giorno e sacubitril-valsartan 100 mg due volte al giorno, con l’incremento della dose a 200 mg due volte al giorno. Tale fase aveva lo scopo di massimizzare il numero di soggetti che avrebbero tollerato la dose massima del farmaco sperimentale e di enalapril, minimizzando così il numero di drop-out precoci dopo la randomizzazione. Durante tale fase il 12% dei soggetti ha interrotto il trattamento a causa di effetti collaterali o valori di laboratorio alterati. La combinazione si è dimostrata superiore del 20% rispetto ad enalapril nella riduzione dell’end-point principale (HR= 0,80; IC 95% 0,73-0,87) senza sostanziali differenze nell’effetto sulle due componenti dell’end-point combinato (HR= 0,80; IC 95% 0,71-0,89 per la mortalità cardiovascolare e HR= 0,79; IC 95% 0,71-0,89 per le ospedalizzazioni per scompenso). I benefici del trattamento con sacubitril-valsartan sono emersi già all’inizio dello studio e si sono mantenuti per tutta la durata dello studio stesso. La mortalità per tutte le cause nel gruppo trattato con il farmaco sperimentale si è ridotta del 16% rispetto ad enalapril (HR= 0,84; IC 95% 0,76-0,93).
Lo studio PARADIGM-HF, considerato ormai trial di riferimento nello scompenso cardiaco, è stato interrotto prematuramente dopo una mediana di follow-up di 27 mesi, per la dimostrata efficacia, in base ad una analisi ad interim pre-specificata, della combinazione sacubitril-valsartan rispetto ad enalapril sulla riduzione della mortalità cardiovascolare e dell’end-point principale⁵.
In pubblicazioni più recenti, gli autori dello studio PARADIGM⁶ evidenziano che la combinazione sacubitril-valsartan in confronto ad enalapril, ha ulteriori benefici in termini di riduzione di:
• intensificazione della terapia per scompenso;
• visite al pronto soccorso;
• ospedalizzazioni per scompenso;
• ricorso a farmaci inotropi, dispositivi medici o trapianto.
Lo studio è stato criticato⁷ per la non completa rappresentatività della popolazione studiata, selezionata al fine di ridurre al minimo il rischio di eventi avversi. La scelta di inserire la fase di run-in, infatti, da una parte aumenta la validità interna del trial limitando le interruzioni al trattamento, dall’altra limita l’applicabilità dei risultati alla popolazione generale affetta da scompenso cardiaco.
Un ulteriore aspetto riguarda il dosaggio utilizzato per quanto riguarda l’enalapril, il farmaco di confronto: il dosaggio di 20 mg/die invece della sua dose massima di 40 mg/die sembra essere basso rispetto al dosaggio di 400 mg/die di farmaco sperimentale (che corrisponde ad un dosaggio di valsartan di 320 mg/die). Il beneficio così ottenuto potrebbe in parte essere dovuto ad un blocco più efficace del sistema renina-angiotensina-aldosterone conferito dal valsartan nel braccio sperimentale.
È attualmente in corso lo studio PARAGON (Prospective Comparison of LCZ696 with ARB Global Outcome in HF with Preserved Ejection Fraction) (NCT01920711), che andrà a studiare l’efficacia della combinazione sacubitril-valsartan rispetto alla terapia con valsartan nella riduzione della mortalità cardiovascolare e delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco in pazienti scompensati con funzione ventricolare sinistra conservata (frazione di eiezione ventricolare ≥ 45%). Lo studio dovrebbe arruolare 4300 pazienti e terminare nel 2019.

Effetti indesiderati
Gli effetti collaterali più comuni riscontrati con l’assunzione del farmaco sono stati ipotensione, iperkaliemia e compromissione renale¹. Un effetto collaterale potenzialmente grave, ma non comune è rappresentato dall’angioedema.
Nello studio PARADIGM-HF⁴, l’ipotensione è stata riscontrata nel 14% dei pazienti trattati con sacubitril-valsartan e nel 9,2% dei pazienti trattati con enalapril (p<0,001). L’ipotensione con bassa pressione sistolica clinicamente rilevante (<90 mmHg) è stata riportata nel 2,7% e nel 1,4% dei pazienti trattati con farmaco sperimentale ed enalapril (p<0,001), rispettivamente.
L’angioedema si è verificato nello 0,45% dei pazienti del gruppo sacubitril-valsartan e nello 0,24% dei soggetti del gruppo enalapril (p=NS).
Al contrario, per quanto riguarda l’iperkalemia, valori di potassio superiori a 5,5 mmol/l sono stati riportati nel 16,1% e nel 17,3% trattati con sacubitril-valsartan ed enalapril (p=0,15) rispettivamente. Concentrazioni maggiori di 6 mmol/l sono state riscontrate nel 4.3% e nel 5,6% nei due gruppi (p=0,007). Una compromissione renale è stata evidenziata nel 10,1% dei pazienti trattati con il farmaco sperimentale e nell’11,5% di quelli trattati con enalapril.

Avvertenze e controindicazioni
L’uso del farmaco non è raccomandato in associazione con un ACE inibitore o un antagonista dell’angiotensina II. Il trattamento inoltre non deve essere iniziato per almeno 36 ore dopo la sospensione della terapia con ACE inibitore, a causa del rischio di angioedema.
Le controindicazioni all’uso del farmaco riguardano infine i soggetti con angioedema ereditario o idiopatico o con storia di angioedema verificatasi in seguito a terapia con ACE inibitore, uso concomitante di medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o in pazienti con compromissione renale (eGFR <60 ml/min/1,73 m²), grave compromissione epatica, cirrosi biliare e colestasi. I pazienti con compromissione renale da lieve a moderata sono più a rischio di sviluppare ipotensione, pertanto il farmaco deve essere usato con cautela iniziando dal dosaggio più basso. Nei pazienti anziani il dosaggio deve essere in linea con la funzionalità renale del paziente.
Il Comitato per i Medicinali per uso umano (CHMP) dell’EMA raccomanda che il trattamento non debba essere iniziato nei pazienti con pressione sanguigna bassa (PAS <100 mmHg) o alti livelli di potassio (potassio sierico >5,4 mmol/l).
Una ulteriore, ed importante, nota di cautela deriva da dati fortemente sottolineati nella letteratura sperimentale e clinica8,9. In quanto attiva su un ampio spettro di substrati, la neprilisina agisce anche sui peptidi amiloidi, che formano parte delle placche descritte nella malattia di Alzheimer. Poiché l'insufficienza cardiaca è di per sé una condizione importante di rischio di deterioramento cognitivo specificamente negli anziani, la somministrazione cronica di questo farmaco deve essere valutata e monitorata con particolare attenzione anche in questa direzione.

Modalità di somministrazione
Il farmaco è disponibile per via orale da somministrarsi due volte al giorno.

Dosaggio. 
La dose iniziale raccomandata è una compressa da 49 mg + 51 mg due volte al giorno. La dose deve essere raddoppiata ogni 2-4 settimane fino al raggiungimento della dose ottimale di una compressa da 97 mg + 103 mg due volte al giorno, in base alla tollerabilità del paziente.
In caso di problemi di tollerabilità, si raccomanda un aggiustamento della dose dei medicinali somministrati in concomitanza, la temporanea riduzione della dose o l’interruzione di Sacubitril-Valsartan.

Costi
Il costo del trattamento con sacubitril-valsartan dipende dal dosaggio utilizzato. Al dosaggio ottimale il costo annuale raggiunge € 3.000.