BUSSOLA

Romiplostim

 Mauro Miselli

Da conservare in frigorifero (2°C - 8°C) Classe H

Indicazioni registrate: Indicato in pazienti adulti affetti da porpora trombocitopenica immunitaria (idiopatica) cronica (PTI) splenectomizzati che sono refrattari ad altri trattamenti (es. corticosteroidi, immunoglobuline). Può essere preso in considerazione come trattamento di seconda linea nei pazienti adulti non splenectomizzati per i quali l’intervento chirurgico non è raccomandato.

Proprietà farmacologiche
Il romiplostim è un fattore di crescita ricombinante che si lega al recettore per la trombopoietina e stimola la proliferazione e la differenziazione delle cellule progenitrici trombopoietiche e la produzione di piastrine. E’ stato registrato tramite procedura centralizzata europea nel trattamento della porpora trombocitopenica immunitaria (PTI) cronica in pazienti adulti splenectomizzati refrattari ai corticosteroidi e/o immunoglobuline e in seconda linea nei pazienti non splenectomizzati non candidabili all’intervento chirurgico. Il legame coi recettori della trombopoietina e dei megacariociti è saturabile e alle dosi più alte le concentrazioni sieriche mostrano una correlazione inversamente proporzionale alla conta piastrinica¹. Somministrato come singola iniezione sottocutanea di 0,1-2 mcg/kg in volontari sani, il romiplostim ha determinato un aumento della conta piastrinica dose-dipendente entro 4-9 giorni. Il picco delle risposte è stato raggiunto entro 12-16 giorni, con un ritorno ai livelli piastrinici iniziali entro il 28° giorno² In due studi di piccole dimensioni condotti in pazienti con ITP cronica si è verificata una risposta (conta piastrinica compresa tra 50 e 450 x 10⁹/l) in 8 su 11 pazienti trattati con 100 e 300 mcg per 2 somministrazioni a distanza di 2 o 3 settimane l’una dall’altra³ e in 10 su 16 pazienti trattati con 1 o 3 mcg/kg la settimana per 6 settimane⁴.

Efficacia clinica
La porpora trombocitopenica idiopatica (PTI) cronica è un disordine emorragico autoimmunitario, caratterizzato dalla distruzione di piastrine mediata da anticorpi. Anche la ridotta produzione di piastrine potrebbe avere un ruolo nella malattia⁵. La fascia di età più colpita è tra i 20 e i 40 anni (con rapporto tra maschi e femmine di 3:1); all’esordio possono comparire ematomi, metrorragie, epistassi o gengivorragie, le manifestazioni più gravi come le emorragie cerebrali sono rare⁶. Nell’adulto la terapia viene iniziata di solito con un corticosteroide orale (es. prednisone 1 mg/kg/die). Nei pazienti che rispondono, il numero di piastrine ritorna nella norma entro 2-6 settimane. La dose di corticosteroide viene gradualmente ridotta. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti non risponde sin dall’inizio o presenta una ricaduta dopo la sospensione della terapia steroidea; la splenectomia può portare ad una remissione nel 50-60% di questi pazienti. Le immunoglobuline per via endovenosa inducono un aumento rapido delle piastrine entro 2-4 giorni, ma la risposta è transitoria (2-4 settimane): vengono usate nei casi in cui sia necessario un rapido aumento temporaneo delle piastrine come in gravidanza o prima di un intervento chirurgico⁶. L’immunoglobulina anti-D è efficace nell’aumentare la concentrazione piastrinica in circa l’80% dei soggetti Rh positivi non splenectomizzati; ha effetti più duraturi rispetto alle altre immunoglobuline usate per via endovenosa, ma richiede più dosi. Altri farmaci che vengono provati nei casi refrattari sono azatioprina, ciclofosfamide, vincristina, ciclosporina, danazolo e rituximab⁶. L’efficacia di romiplostim è stata valutata in due studi paralleli, controllati verso placebo, in doppio cieco, aventi la medesima impostazione^7-8. I pazienti con PTI cronica, di età ≥18 anni, avevano completato almeno un trattamento standard prima dell’arruolamento e presentavano una conta piastrinica ≤30 x 10⁹/l. Uno studio è stato condotto su 62 pazienti non splenectomizzati con diagnosi di PTI da 2 anni, l’altro su 63 pazienti splenectomizzati con diagnosi di PTI da 8 anni. Per l’intera durata degli studi era consentito il mantenimento dei farmaci standard a regimi posologici costanti. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a romiplostim 1 mcg/kg o a placebo una volta alla settimana per 24 settimane. Le dosi sono state aggiustate in modo da mantenere una conta piastrinica compresa tra 50 e 200 x 10⁹/l; la dose settimanale mediana è stata di 2 mcg/kg nei pazienti non splenectomizzati e di 3 mcg/kg in quelli splenectomizzati. Le terapie di salvataggio consentite, a discrezione degli sperimentatori, comprendevano corticosteroidi (per via orale ed endovenosa), immunoglobuline endovenose e immunoglobulina anti-D. L’end point primario era rappresentato dalla percentuale di pazienti con risposta piastrinica duratura, definita come conta ≥50 x 10⁹/l per almeno 6 settimane durante le ultime 8 settimane di trattamento, senza ricorso ad alcuna terapia di salvataggio. All’ingresso dello studio, i pazienti non splenectomizzati avevano una conta piastrinica mediana di 19 x 10⁹/l, quelli splenectomizzati di 14 x 10⁹/l.
In entrambi gli studi, la percentuale di pazienti trattati con romiplostim che ha raggiunto una risposta piastrinica duratura è risultata significativamente più elevata di quella rilevata nei pazienti trattati con placebo. I pazienti trattati con romiplostim hanno ottenuto un miglioramento anche di tutti gli end point secondari e hanno potuto ridurre la dose di più del 25% o interrompere le terapie mediche concomitanti per la PTI rispetto a quelli trattati con placebo. (vedi Tabella 1)
In uno studio di estensione in aperto nel quale i pazienti sono stati trattati sino a 156 settimane (media 69 settimane), una risposta piastrinica (conta ≥50x10⁹/l) è stata osservata nell’87% dei pazienti (124/142) e si è mantenuta per il 67% del tempo⁹.

Effetti indesiderati
Nei due studi, il profilo di tollerabilità tra pazienti splenectomizzati e non splenectomizzati è risultato simile. Gli effetti indesiderati più frequenti, la cui incidenza è stata simile al placebo, sono stati cefalea (35% vs 32% placebo), affaticamento (33% vs 29%) ed epistassi (32% vs 24%). Gli eventi avversi con frequenza >10% che si sono manifestati solo col farmaco sono stati capogiri (17%), mialgia (12%), dolori addominali (11%)⁸. Non sono state osservate differenze statisticamente significative nell’incidenza globale dei sanguinamenti tra romiplostim (57%) e placebo (61%), ma solo una riduzione degli eventi emorragici di media gravità⁸. Emorragie clinicamente significative (definite come gravi, pericolose per la vita o fatali) sono state riportate nel 7% dei pazienti (6/84) trattati con romiplostim e nel 12% di quelli trattati con placebo (5/41): la differenza non ha raggiunto la significatività statistica. I dati di sicurezza sul lungo periodo riguardano 142 pazienti e sono limitati ad un trattamento continuativo massimo di 3 anni (estensione in aperto dei due studi)⁹. Tredici pazienti (9%) hanno manifestato effetti indesiderati gravi. In 8 pazienti è stato rilevato un deposito di reticolina nel midollo osseo; le biopsie midollari non sono state effettuate di routine, cosicché non è possibile stimare la reale incidenza del problema. L’aumento della reticolina nel midollo osseo deriva dall’aumento dei megacariociti e dal conseguente rilascio di citochine; può progredire a mielofibrosi. Sanguinamenti gravi sono stati osservati in 12 pazienti (9%), mentre le complicanze trombotiche hanno interessato 7 pazienti (5%). Un paziente ha sviluppato anticorpi anti-romiplostim, ma è risultato negativo 4 mesi più tardi. In base ad un’analisi di tutti i pazienti trattati in studi controllati e non controllati (n=271) sono stati segnalati 3 casi di trombocitosi e 4 di trombocitopenia dopo interruzione del trattamento¹. Esiste il rischio teorico che romiplostim possa stimolare la progressione di emopatie maligne o sindromi mielodisplastiche (SMD); il recettore per la trombopoietina è espresso in prevalenza sulla superficie delle cellule della linea mieloide. Gli aspetti inerenti la sicurezza del farmaco hanno richiesto l’adozione di studi post-marketing e condizioni restrittive per l’uso.

Dosaggio: La dose iniziale è di 1 mcg/kg una volta alla settimana tramite iniezione sottocutanea. La dose unica settimanale va aumentata di 1mcg/kg (sino ad un massimo di 10 mcg/kg) sino a quando il paziente raggiunge una conta piastrinica 50 x109/l.

Costi
In un adulto dal peso di 70 Kg, il costo annuo del trattamento con romiplostim è di 28.275 €

Data di redazione 08/2010