Lacosamide
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Indicazioni registrate: Terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria in pazienti con epilessia a partire dai 16 anni di età.
Proprietà farmacologiche
La lacosamide è un nuovo antiepilettico registrato tramite procedura centralizzata europea nel trattamento delle crisi parziali dell’adulto. Si tratta di un aminoacido chimicamente correlato alla serina il cui meccanismo d’azione non è stato ancora completamente chiarito1. Due sono le modalità ipotizzate attraverso le quali il farmaco esercita il suo effetto antiepilettico: l’inattivazione lenta dei canali del sodio voltaggio-dipendenti (con conseguente stabilizzazione delle membrane neuronali ipereccitabili)2 e il legame con la proteina CRMP-2 (Collapsin Response Mediator Protein-2) espressa prevalentemente nel sistema nervoso centrale che risulta coinvolta nella differenziazione neuronale e nella crescita degli assoni3. Somministrata per via orale, la lacosamide viene assorbita rapidamente e in modo completo (la biodisponibilità é prossima al 100%) e raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime tra la 1a e la 4a ora; l’emivita è di circa 12 ore. Compresse e sciroppo sono bioequivalenti. Velocità ed entità dell’assorbimento non sono influenzati dal cibo. Con la doppia assunzione giornaliera, lo stato di equilibrio viene raggiunto nell’arco di 3 giorni1. Viene metabolizzata nel fegato dal citocromo CYP2C19 ad un composto inattivo ed eliminata con le urine sia immodificata (approssimativamente il 40% della dose) che come metabolita inattivo (30%)1. Nei pazienti con insufficienza renale lieve e moderata, l’esposizione al farmaco aumenta del 30% circa; in quelli con compromissione grave aumenta del 60%1.
Efficacia clinica
L’efficacia e la sicurezza della lacosamide sono state valutate in tre studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, aventi analogo disegno sperimentale4-6. I pazienti inclusi (in totale 1.310), di età compresa tra 16 e 70 anni, nelle 8 settimane precedenti l’inizio dello studio avevano avuto in media 4 crisi parziali (con o senza generalizzazione secondaria) ogni 28 giorni e periodi liberi da attacchi non superiori a 28 giorni nonostante la terapia con almeno 2 farmaci antiepilettici (per lo più carbamazepina, lamotrigina, valproato, levetiracetam). Gli studi prevedevano una fase di titolazione della dose (4-6 settimane) e una fase di mantenimento della durata di 12 settimane. La lacosamide, somministrata inizialmente alla dose di 100 mg al giorno, con incrementi settimanali di 100 mg è stata portata alla dose target di 200 mg, 400 mg e 600 mg/die. La misura di esito principale era rappresentata dal tasso di risposta, definita come percentuale di pazienti con riduzione del 50% della frequenza delle crisi. (Vedi Tabella 1)
Le percentuali di risposta sono state 33% e 35% con lacosamide 200 mg/die contro 22% e 26% con placebo; 41%, 41% e 38% con lacosamide 400 mg/die contro 22%, 26% e 18% con placebo; 38% e 41% con lacosamide 600 mg/die contro 22% e 18% con placebo. La differenza con placebo è risultata statisticamente significativa solo con 400 mg e 600 mg/die. I dati cumulativi indicano che i pazienti con frequenza dimezzata delle crisi sono stati 34,1% nel gruppo lacosamide 200 mg/die, 39,7% nel gruppo lacosamide 400 mg/die, 39,6% nel gruppo lacosamide 600 mg/die e 22,6% nel gruppo placebo. Le due dosi più alte di farmaco si sono dimostrate superiori al placebo anche nella riduzione mediana delle crisi, l’end point secondario (36%-40% contro 10-21%). La dose da 600 mg è risultata efficace quanto quella da 400 mg, ma decisamente peggio tollerata a causa delle reazioni avverse a carico del SNC e del tratto gastrointestinale, perciò è stata “abbandonata”; la dose massima giornaliera è così diventata quella da 400 mg. I 3 studi di estensione in aperto attualmente in corso non consentono di trarre conclusioni sulla efficacia a lungo termine del farmaco7. Non esistono studi di confronto con altri antiepilettici indicati in terapia aggiuntiva. La soluzione di lacosamide per somministrazione endovenosa non richiede titolazione e rappresenta una alternativa nei casi in cui la via orale risulti temporaneamente preclusa, ma è molto scomoda, non potendosi realizzare a domicilio se non con l’intervento di un medico che infonda lentamente il farmaco per via endovenosa due volte al giorno (la frequenza necessaria).
Effetti indesiderati
Nei 3 studi della durata di 12 settimane, il 62% dei pazienti trattati con lacosamide ha manifestato almeno un effetto indesiderato contro il 35% di quelli trattati con placebo. Gli effetti indesiderati sono risultati dose-correlati e tendenti a ridursi nel tempo in incidenza ed intensità. I disturbi associati alla dose raccomandata di 400 mg sono stati capogiri (29,5% vs. 8% con placebo), cefalea (14% vs. 9%), nausea e vomito (20% vs. 7%), diplopia e visione offuscata (19% vs. 4%), anomalie della coordinazione (7% vs. 2%), sonnolenza (8% vs. 5%), tremori (6% vs. 4%), affaticamento (7% vs. 5,5%)7. I capogiri possono aumentare il rischio di cadute e di incidenti7. La percentuale di pazienti che hanno sospeso la terapia per la comparsa di eventi avversi (soprattutto capogiri) è stata del 12,2% nel gruppo lacosamide e dell’1,6% nel gruppo placebo1. In uno degli studi di estensione in aperto a lungo termine, il 61% dei 370 pazienti coinvolti ha assunto il farmaco per 2 anni di seguito: le reazioni indesiderate più frequenti sono state capogiri (37%), cefalea (18%) e anormalità della coordinazione (13%)7. Gli eventi avversi gravi sono consistiti in convulsioni (5%) e stato epilettico (2%); 33 pazienti (9%) hanno interrotto la terapia per la comparsa di effetti indesiderati7. L’uso di lacosamide si è associato ad un prolungamento dose-dipendente dell’intervallo PR medio (7,3 ms con 400 mg/die)7; negli studi, l’incidenza di blocco atrio-ventricolare di 1° grado (la complicanza correlata) è stata del 5,6% nei pazienti trattati con lacosamide 400 mg/die e del 3,6% nel gruppo placebo7. Casi di blocco AV e di bradicardia (altra reazione avversa associata al prolungamento del PR) sono stati riportati anche nell’esperienza post-marketing1. In due studi di breve durata (1-5 giorni) condotti su 220 pazienti con epilessia parziale, gli eventi avversi a seguito della infusione endovenosa di lacosamide della durata di 15, 30 e 60 minuti sono stati simili a quelli rilevati con la somministrazione orale8,9.
Gravidanza
Negli studi condotti sull’animale sono stati osservati effetti embrio-tossici nei ratti e nei conigli; il rischio per la specie umana non è noto1.
Interazioni
Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) raccomanda cautela nell’associare la lacosamide a farmaci che causano un prolungamento dell’intervallo PR (es. carbamazepina, lamotrigina, pregabalin) e a farmaci antiaritmici di classe I1. Lacosamide non inibisce o induce i citocromi CYP2C19 e 3A4 in maniera significativa. In due studi condotti su 37 volontari sani, non sono emerse possibili interazioni di tipo farmacocinetico tra lacosamide e carbamazepina10, ma secondo l’RCP una ”analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che il trattamento concomitante con altri farmaci antiepilettici noti per essere induttori enzimatici (carbamazepina, fenitoina e fenobarbitale) ha ridotto l’esposizione sistemica complessiva di lacosamide del 25%”1. Potenti induttori enzimatici quali rifampicina o iperico possono anch’essi ridurne l’esposizione sistemica1. Lacosamide non interagisce con i contraccettivi orali estro-progestinici1.
Dosaggio: 50 mg 2 volte al giorno, per via orale o endovenosa lenta (15’-60’), aumentabile dopo un settimana a 100 mg 2 volte al giorno. La dose di mantenimento può essere aumentata di 50 mg 2 volte al giorno ogni settimana sino ad un massimo di 400 mg/die. L’esperienza clinica con le due infusioni endovenose giornaliere è limitata ad un massimo di 5 giorni.
Costo
La lacosamide, al dosaggio di 400 mg al giorno, ha un costo annuo di 2.647 euro. Il costo degli altri antiepilettici di impiego come terapia aggiuntiva nelle crisi parziali (alla dose massima consigliata) è indicato nella Tabella
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Bibliografia
1. Vimpat. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.
2. Errington AC et al. The investigational anticonvulsant lacosamide selectively enhance slow inactivation of voltage-gated sodium channels. Mol Pharmacol 2008; 73:157-69.
3. Beyereuther BK et al. Lacosamide: a review of preclinical properties. CNS Drug Rev 2007; 13:21-42.
4. Ben-Menachem E et al. Efficacy and safety of oral lacosamide as adjunctive therapy in adults with partial-onset seizures. Epilepsia 2007; 48:1308-17.
5. Halasz P et al. Adjunctive lacosamide for partial-onset seizures: efficacy and safety results from a randomized controlled trial. Epilepsia 2009; 50:443-53.
6. Chung S et al. Lacosamide as adjunctive therapy for partial-onset seizures: a randomized controlled trial. Epilepsia 2010; 51:958-67.
7. European Medicines Agency (EMA). European Public Assessment Report (EPAR) for Vimpat. Procedure No. EMEA/H/C/000863; 17/09/2008:54 pages.
8. Biton V et al. Intravenous lacosamide as replacement for oral lacosamide in patients with partial-onset seizures. Epilepsia 2008; 49:418-24.
9. Krauss G et al. Intravenous lacosamide as short term replacement for oral lacosamide in partial-onset seizures. Epilepsia 2010; 51:951-7.
10. Cawello W et al. No pharmacokinetic interaction between lacosamide and carbamazepine in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2010; 50: 459-71.
