BUSSOLA

Classe C del PTN. Medicinale soggetto a ricetta medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile. OSP1.

Indicazioni approvate: Trattamento della degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all'età.

Proprietà farmacologiche
Pegaptanib è un oligonucleotide peghilato modificato che si lega al Fattore di Crescita Vascolare Endoteliale extracellulare (VEGF) inibendone l'attività¹. Il VEGF è una proteina che induce l'angiogenesi e aumenta la permeabilità vascolare e l'infiammazione, tutti fattori che si ritiene contribuiscano allo sviluppo e alla progressione della degenerazione maculare neovascolare (essudativa)^1,2. Nell'animale, dopo somministrazione intravitreale, pegaptanib viene assorbito lentamente nella circolazione sistemica attraverso l'occhio. L'emivita plasmatica è di circa 10 giorni e l'eliminazione, previa metabolizzazione, è prevalentemente renale^1,2.

Efficacia clinica
La degenerazione maculare legata all'età (AMD: aged-related macular degeneration) è una malattia che colpisce la parte centrale della retina (macula), provocando distorsione delle immagini e perdita della visione centrale (necessaria per guidare, leggere i caratteri minuscoli e altre attività simili). Il 90% circa dei pazienti con AMD in stadio avanzato presenta la forma secca (atrofica), associata a lento deterioramento della visione centrale. La formazione di vasi sanguigni anormali sotto la retina e la macula (AMD neovascolare, essudativa) è la causa delle emorragie e della fuoriuscita di liquidi responsabili della perdita progressiva della visione centrale. La maggior parte dei pazienti con AMD con una perdita della vista sino alla cecità legale (acuità visiva corretta non superiore a 20/200 per l'occhio meno compromesso) presenta la forma neovascolare³. L'unico altro trattamento approvato per la malattia neovascolare è la terapia fotodinamica con verteporfina per via endovenosa (Visudyne), che è probabilmente efficace nel rallentare la perdita della visione, anche se l'entità del beneficio non è al momento quantificabile⁴.
Due studi clinici, randomizzati, in doppio cieco, con disegno identico, hanno valutato, contemporaneamente, l'efficacia di pegaptanib nei pazienti con AMD essudativa⁵. Complessivamente, 1.186 pazienti (età media 77 anni) sono stati suddivisi in 4 gruppi e trattati con iniezioni intravitreali di pegaptanib alla dose di 0,3 mg, 1 mg e 3 mg o con iniezioni "sham" (siringa premuta contro l'occhio); ogni iniezione è stata effettuata in un occhio per paziente ogni 6 settimane (9 trattamenti). I pazienti con lesioni prevalentemente classiche, a discrezione degli sperimentatori, potevano essere sottoposti a terapia fotodinamica e avevano un'acuità visiva al basale nell'occhio in studio tra 20/40 e 20/320. In un'analisi combinata dei risultati, dopo 1 anno, l'end point primario, rappresentato dalla percentuale di pazienti che avevano perso meno di 3 linee di acuità visiva su una tavola ortottica standard, è stato raggiunto dal 70% dei pazienti trattati con pegaptanib contro il 55% di quelli sottoposti a iniezioni fittizie⁵. Il beneficio è risultato indipendente dal sottotipo di lesione, dalla dimensione della lesione e dall'acuità visiva, dall'impiego precedente della terapia fotodinamica. Una grave perdita dell'acuità visiva si è verificata nel 10% dei pazienti trattati col farmaco contro il 22% del gruppo di controllo. Le dosi superiori (1 e 3 mg) di pegaptanib non si sono dimostrate più efficaci. Alla fine del primo anno (settimana 54), 1.053 pazienti sono stati randomizzati di nuovo per continuare o sospendere il trattamento per altre 48 settimane (8 iniezioni), al termine delle quali i 941 pazienti rimasti (89%) sono stati valutati⁶. Nel gruppo che ha proseguito il trattamento, meno pazienti hanno perso più di 3 linee di acuità visiva (7% contro 14%); la progressione verso la cecità legale è passata dal 34% (alla settimana 54) al 35% (alla settimana 102) nei pazienti che hanno continuato il pegaptanib e dal 24% al 38% in quelli che lo hanno interrotto⁶.
In uno studio che ha valutato i vari trattamenti della degenerazione maculare senile neovascolare (fotocoagulazione con laser, terapia fotodinamica con verteporfina e pegaptanib per via intravitreale), il pegaptanib si è dimostrato inferiore alla terapia fotodinamica nel migliorare la qualità di vita dei pazienti affetti dalla malattia⁷.

Effetti indesiderati
Macugen è stato somministrato a 892 pazienti per un anno con dosi di 0,3 mg, 1 mg e 3 mg che non hanno mostrato differenze in termini di tollerabilità. Nei 374 pazienti che hanno ricevuto un trattamento continuo con pegaptanib per 2 anni, i dati di sicurezza sono stati in linea con quelli ad 1 anno e non è emerso un aumento nella frequenza degli effetti indesiderati⁸. Dei 295 pazienti trattati con la dose raccomandata di 0,3 mg, l'84% ha riportato un evento avverso considerato correlato alla procedura dell'iniezione; il 27% un evento avverso associato al pegaptanib^1,8. Gli effetti indesiderati oculari più frequenti (> 10%) sono stati dolore, aumento della pressione oculare, cheratite puntata e "mosche volanti"⁸. Gli effetti indesiderati oculari più gravi hanno incluso endoftalmite (12 casi), distacco della retina (6 casi) e cataratta traumatica (5 casi)⁸. Casi di anafilassi e reazioni anafilattoidi, compreso l'angioedema, sono stati osservati diverse ore dopo l'iniezione intravitreale con pegaptanib dopo la commercializzazione del farmaco¹.
Nel corso dei due anni di follow up, non sono stati segnalati eventi avversi di natura tromboembolica⁸ simili a quelli indotti da farmaci sistemici anti-VRGF, come il bevacizumab (Avastin)⁹. Il VEGF regola, infatti, l'angiogenesi anche nei tessuti extraoculari, è necessario per la guarigione di ferite e la crescita dell'osso e la sua soppressione potrebbe compromettere la guarigione di una ischemia miocardica o cerebrale¹⁰.

Dosaggio: una iniezione intravitreale nell'occhio da trattare ogni 6 settimane (9 iniezioni all'anno).

Costo
Il costo di un trattamento annuo (9 somministrazioni) sfiora i 14.000 euro.

Bibliografia
1. Macugen. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
2. Pegaptanib sodico per la degenerazione maculare. The Medical Letter 2004; XXXIV:70.
3. PT de Jong. Age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006; 355:1474-85.
4. Wormald R et al. Photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005; Issue 4. Art. No:CD002030.
5. Gragoudas ES et al. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2004; 351:2805-16.
6. VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization (V.I.S.I.O.N.) Clinical Trial Group. Year 2 efficacy results of 2 randomized controlled clinical trials of pegaptanib for neovascular macular degeneration. Ophtalmology 2006; 113:1508-21.
7. Brown GC et al. A value-based medicine comparison of interventions for subfoveal macular degeneration. Ophtalmology 2007; 22 febbraio; Pub Med (in attesa di pubblicazione).
8. VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization (V.I.S.I.O.N.) Clinical Trial Group. Pegaptanib sodium for neovascular age-related macular degeneration. Two-year safety results of the two prospective, multicenter, controlled trials. Ophtalmology 2006; 113:992-1001.
9. Cohen MH et al. FDA drug approval summary: bevacizumab plus FOLFOX as second-line treatment of colorectal cancer. Oncologist 2007; 12:356-61.
10. van Wijngaarden P et al. Inhibitors of ocular neovascularization: promises and potential problems. JAMA 2005; 293:1509-13.

Data di redazione 02/2007