BUSSOLA

Classe H OSP1: medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in una struttura ad esso assimilabile.

Indicazioni registrate: riduzione della incidenza, durata e gravità della mucosite orale in pazienti con neoplasie ematologiche che ricevono una terapia mieloablativa associata ad un'alta incidenza di mucosite grave e richiedente supporto di cellule staminali ematopoietiche autologhe.

Proprietà farmacologiche
Palifermin è un fattore di crescita dei keratinociti (KGF) umano, prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante. Il KGF endogeno è una proteina di origine mesenchimale che, attraverso il legame con recettori presenti sulla superficie delle cellule epiteliali, ne stimola la proliferazione e differenziazione, aumentando i meccanismi citoprotettivi.
Dopo somministrazione endovenosa in volontari sani e in pazienti oncologici, palifermin si distribuisce rapidamente a livello extravascolare, con una emivita terminale di 4,5 ore¹. L'eliminazione del farmaco non viene influenzata da una insufficienza renale lieve o moderata; nei pazienti con insufficienza renale grave (<30 ml/min), la clearance si riduce del 22%¹.

Efficacia clinica
La mucosite orale è una complicanza frequente della chemio- e radioterapia. Interessa sino al 77% dei pazienti trattati con radioterapia per tumori della testa e del collo e la quasi totalità di quelli sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali trattati con chemioterapia citotossica ad alte dosi. La sua patogenesi è complessa e multifattoriale: ai processi biologici a livello epiteliale che coinvolgono il KGF si associa un danno microvascolare indotto dall'apoptosi delle cellule endoteliali, aumento del TNF-alfa e dell'interleukina-6^2,3. Tra le numerose strategie di trattamento utilizzate per prevenire o ridurre la gravità della mucosite, quelle giudicate di efficacia accettabile sono la crioterapia, l'amifostina, la benzidamina e gli antibiotici per uso topico^4,5.
L'efficacia di palifermin è stata valutata in due studi randomizzati, in doppio cieco, verso placebo, in pazienti con neoplasie ematologiche sottoposti ad irradiazione corporea totale associata a terapia citotossica comprendente etoposide e ciclofosfamide ad alte dosi, seguite da trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche^6,7. Nel primo, di fase II, non pubblicato, condotto su 163 pazienti, sono stati impiegati tre schemi di trattamento: palifermin 60 mcg/kg/die in bolo per 3 giorni prima dell'irradiazione corporea totale e chemioterapia ad alte dosi, l'ultimo giorno di radioterapia e per 3 giorni dopo il trapianto di cellule staminali (palifermin pre-post); palifermin per 3 giorni prima dell'irradiazione corporea totale e chemioterapia, l'ultimo giorno della radioterapia e placebo per 3 giorni consecutivi (palifermin pre); placebo prima e dopo (pre-post)⁶. Un emendamento allo studio ha soppresso la dose prevista l'ultimo giorno di radioterapia totale, in quanto dati sull'animale avevano mostrato un peggioramento della mucosite se trascorrevano meno di 24 ore dalla somministrazione di palifermin. Complessivamente, 34 pazienti sono stati assegnati al protocollo originario che prevedeva 7 somministrazioni, 129 a quello emendato (6 somministrazioni). I risultati, calcolati sui 129 pazienti, indicano che palifermin riduce in modo statisticamente significativo la durata della mucosite grave (grado 3-4 OMS) rispetto al placebo sia quando impiegato con lo schema pre-post (5,7 giorni contro 8,2) che con quello pre (6,1 giorni contro 8,2)⁶. Nel secondo studio, anch'esso in doppio cieco, 212 pazienti sono stati randomizzati a placebo o a palifermin (60 mcg/kg/die) per 3 giorni consecutivi prima dell'irradiazione corporea totale più chemioterapia e per 3 giorni consecutivi dopo trapianto di cellule staminali⁶. Palifermin si è dimostrato più efficace del placebo nel ridurre la misura di esito principale, la durata media della mucosite orale grave, 6 giorni contro 9. Tra gli end point secondari, l'incidenza e la durata mediana della mucosite di grado 4 sono risultate inferiori nel gruppo trattato con palifermin (20% e 3 giorni) rispetto al gruppo trattato con placebo (62% e 6 giorni), così come sono risultati più bassi il ricorso alla nutrizione parenterale totale (31% contro 55%) e la dose cumulativa di morfina (212 mg con palifermin e 535 mg con placebo)⁷. Il miglioramento dei sintomi, in particolare la riduzione del dolore orofaringeo e il suo impatto sulla capacità di deglutire, bere, mangiare e parlare, è stato confermato da un'autovalutazione dei pazienti⁷.

Effetti indesiderati
Nel dossier dell'EMEA vengono riportati gli eventi avversi relativi a 650 pazienti arruolati in 3 studi verso placebo e in uno studio di farmacocinetica. Quelli più frequenti hanno interessato la cute e il tessuto sottocutaneo [rash (62%), prurito (35%) ed eritema (32%)]; altri effetti indesiderati sono consistiti in reazioni generali e nella sede di inoculo [febbre (39%), edema (28%) e dolore (16%)], ispessimento o alterazione del colore a livello della bocca e/o della lingua con alterazioni del gusto (17%), granulocitopenia (13%) e artralgia (10%)⁶. In alcuni pazienti, palifermin ha causato un aumento dei livelli di lipasi e amilasi senza segni di pancreatite conclamata.
Palifermin è un fattore di crescita che stimola le cellule epiteliali tramite il recettore per il KGF (le neoplasie ematologiche non esprimono questo recettore). Nel corso di studi in vitro e su animali, il palifermin ha mostrato di stimolare la crescita di carcinomi epiteliali (mucosa della lingua, esofago e tratto gastrointestinale; cellule epiteliali degli alveoli e dei bronchi)⁹. I pazienti sottoposti a chemioterapia e/o radioterapia hanno un rischio più elevato di sviluppare tumori secondari, alcuni dei quali potrebbero esprimere i recettori per il KGF e potrebbero essere, quindi, favoriti dal farmaco.

Interazioni
In vitro, palifermin si lega all'eparina; per mantenere la pervietà del catetere venoso, è, pertanto, necessario lavare il catetere con soluzione fisiologica prima e dopo la somministrazione di Kepivance¹.

Dosaggio: 60mcg/kg/die, in bolo e.v. per 3 giorni consecutivi prima della terapia mieloablativa e 3 giorni consecutivi dopo di essa, per un totale di 6 dosi.

Costi
Il costo di un trattamento completo comprendente 6 somministrazioni di 60 mcg/kg/die corrisponde al costo di una confezione, 4.320 euro.

Bibliografia
1. Kepivance. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Amgen.
2. Scully C et al. Oral mucositis. Oral Diseases 2006; 12:229-41.
3. Garfunkel AA. Oral mucositis-The search for a solution. N Engl J Med 2004; 351: 2649-51.
4. Worthington HV et al. Interventions for preventing oral mucositis for patients with cancer receiving treatment. Cochrane Database Syst Rev 2006; Apr 19; (2):CD000987.
5. Scully C et al. Oral mucositis: a challenging complication of radiotherapy, chemotherapy, and radiochemotherapy. Patogenesis and prophylaxis of mucositis. Head Neck 2003; 25:1057-70.
6. EMEA. Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment report (EPAR). Kepivance. Scientific Discussion.
www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/kepivance/kepivance/htlm.
7. Spielberger R et al. Palifermin for oral mucositis after intensive therapy for hematologic cancers. N Engl J Med 2004; 351:2590-8.
8. Stiff PJ et al. Palifermin reduces patient-reported mouth and throat soreness and improves patient functioning in the hematopoietic stem-cell transplantation setting. J Clin Oncol 2006; 24:5186-93.
9. Palifermin per la mucosite secondaria a terapie mielotossiche. The Medical Letter 2005; XXXIV:49-50.

Data di redazione 02/2007