BUSSOLA

Omalizumab

 M.Miselli

 D.Zanfi

Classe H OSP1: medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in una struttura ad esso assimilabile.

Indicazioni registrate: per migliorare il controllo dell'asma quando somministrato come terapia aggiuntiva in pazienti adulti e adolescenti (dai 12 anni di età in poi) con asma allergico grave persistente con test cutaneo o reattività in vitro positivi a un aeroallergene perenne e che hanno ridotta funzionalità polmonare (FEV₁ <80%) nonché frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e con documentazione di ripetute esacerbazioni asmatiche gravi nonostante l'assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta₂-agonista a lunga durata d'azione per via inalatoria. Il trattamento con Xolair deve essere considerato solo per i pazienti con asma di accertata natura IgE mediata. Il trattamento deve essere iniziato da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento dell'asma persistente grave.

Proprietà farmacologiche
L'omalizumab è un anticorpo monoclonale murino umanizzato ricombinante che si lega alle IgE libere, impedendo che si leghino ai recettori presenti sui mastociti e sui basofili¹. I complessi IgE-omalizumab così formati vengono rimossi per fagocitosi e le concentrazioni sieriche di IgE libere si riducono del 95-99% entro pochi giorni dalla somministrazione¹. Nell'arco di alcune settimane, l'omalizumab diminuisce, inoltre, il numero di cellule della sottomucosa bronchiale che legano le IgE¹ e la densità dei recettori per le IgE sulla superficie dei basofili², dei mastociti e delle cellule dendritiche cutanee che presentano l'antigene³. L'omalizumab riduce anche la concentrazione degli eosinofili nell'escreato (la cui presenza si correla strettamente alla gravità dell'asma e al rischio di esacerbazioni)².

Efficacia clinica
Asma grave persistente
Esiste un solo studio pubblicato sull'omalizumab utilizzato nel gruppo specifico di pazienti previsti dalle indicazioni registrate⁴. Lo studio INNOVATE, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, ha valutato gli effetti della terapia aggiuntiva con omalizumab in 419 pazienti (età media 43 anni) con asma grave persistente non adeguatamente controllato nonostante dosi massimali di steroidi inalatori (dose di corticosteroide superiore a 1 mg/die di beclometasone o equivalente), beta₂-agonisti inalatori a lunga durata d'azione e altri farmaci di fondo al bisogno (il 22% assumeva uno steroide orale). Secondo quanto previsto dai criteri di inclusione dello studio, nel corso dell'anno precedente i pazienti avevano avuto almeno 2 riacutizzazioni richiedenti uno steroide orale o una riacutizzazione grave con ospedalizzazione o accesso al Pronto Soccorso. I pazienti dovevano presentare anche un prick test cutaneo positivo ad almeno un allergene aereo perenne ed un livello sierico di IgE inferiore a 700UI/ml. Dopo una fase di induzione di 8 settimane, durante le quali è stata ottimizzata la terapia abituale, i pazienti sono stati trattati per 28 settimane con omalizumab (0,016mg/kg per UI/ml di IgE ogni 2 o 4 settimane) o con placebo. La misura di esito primaria era rappresentata dall'incidenza di riacutizzazioni gravi, tali da richiedere il ricorso a corticosteroidi orali. Il gruppo di trattamento con omalizumab non ha raggiunto la significatività nell'end point principale, ma aveva arruolato pazienti con esacerbazioni più numerose e più gravi nei 14 mesi precedenti lo studio (2,64 esacerbazioni vs. 2,41 nel gruppo placebo; dati non valutati in una analisi statistica)⁴. Quando i risultati sono stati corretti per lo sbilanciamento esistente nella storia delle esacerbazioni, l'esito primario ha raggiunto la significatività statistica, anche se il beneficio clinico è risultato molto modesto (0,68 riacutizzazioni per paziente vs. 0,91 nel gruppo trattato con placebo). L'omalizumab ha prodotto un miglioramento di alcune misure di esito secondarie, ma non ha ridotto i ricoveri ospedalieri (0,06 vs. 0,12) e l'utilizzo di farmaci al bisogno.

Asma da lieve a grave
L'efficacia dell'omalizumab è stata valutata da una revisione sistematica della Cochrane che ha analizzato 14 studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, su un totale di 3.143 pazienti con asma allergico da lieve a grave⁵. Una variabilità così ampia in termini di gravità della malattia va attentamente considerata nello stabilire l'eventuale trasferibilità dei risultati. Gli studi hanno classificato i pazienti sulla base di diverse linee guida che adottano indicatori e livelli soglia non sempre coincidenti. Gli autori della revisione hanno ricondotto le caratteristiche dei pazienti dei singoli studi ad un unico sistema di classificazione, quello della British Thoracic Society, costituito da 5 livelli di trattamento, basati sulla necessità di farmaci per ottenere un buon controllo dei sintomi. Questa riclassificazione ha dimostrato che oltre a INNOVATE⁴, un solo altro studio⁶ aveva effettivamente arruolato pazienti affetti da asma grave persistente in politerapia piena, con o senza necessità di corticosteroidi orali e per i quali omalizumab poteva costituire una reale opzione terapeutica. Nel complesso, i dati indicano che l'aggiunta di omalizumab consente di diminuire la dose giornaliera del corticosteroide inalatorio, ma in misura clinicamente poco significativa (- 119 mcg al giorno di beclometasone o equivalente rispetto al placebo), mentre dimezza le esacerbazioni senza, però, distinzioni in base alla gravità degli episodi. Nei pazienti trattati con corticosteroidi orali, l'omalizumab non ha modificato l'incidenza delle riacutizzazioni né il dosaggio giornaliero del corticosteroide. Una seconda metanalisi di due studi in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo, ha cercato di identificare i pazienti con maggiori probabilità di beneficiare del trattamento con omalizumab⁷. Gli studi (escluso quello condotto nell'asma grave persistente), aventi la medesima impostazione, hanno incluso un totale di 1.070 pazienti con asma allergico, sintomatici nonostante l'assunzione di dosi giornaliere medio-alte di beclometasone per via inalatoria. La probabilità di rispondere al trattamento con omalizumab (valutata come assenza di esacerbazioni nelle 16 settimane di terapia ed almeno una delle seguenti condizioni: attenuazione dei sintomi, minor ricorso alla terapia di salvataggio, miglioramento della funzionalità polmonare o della qualità di vita) è risultata maggiore nei pazienti con FEV₁ < o = 65% nonostante una dose minima giornaliera di 800 mcg di beclometasone e che nell'anno precedente avevano richiesto almeno una visita urgente a causa dell'asma.

Effetti indesiderati
Negli studi, gli effetti indesiderati più frequenti dell'omalizumab sono stati cefalea e reazioni nel sito di iniezione (dolore, tumefazione, arrossamento)⁵. Ad oggi sono segnalati alcuni casi di reazioni anafilattiche⁸ e uno di sindrome di Churg-Strauss⁹. In base alle segnalazioni postmarketing l'incidenza dell'anafilassi è circa dello 0,2%, più alta dopo la prima dose (39%) ma può comparire anche dopo un anno di trattamento. Per lo più compare entro due ore ma in alcuni casi anche dopo 24 ore.
Poiché l'omalizumab non interviene sugli aspetti immunopatologici dell'asma, è verosimile che il trattamento debba essere protratto a tempo indeterminato. In questa ottica, la riduzione dei livelli sierici delle IgE potrebbe sopprimere importanti risposte immunitarie. E' noto che il sistema delle IgE partecipa alla risposta immune nei confronti delle infezioni parassitarie nell'uomo, ma non è noto se le IgE abbiano altri ruoli, ad esempio, di protezione nei confronti del cancro o di altre infezioni. Dagli studi non è emerso un aumento significativo di infezioni parassitarie anche se la scheda tecnica consiglia "cautela" nei pazienti che si recano in aree dove le infezioni elmintiche sono endemiche. Negli studi, l'incidenza di cancro è stata maggiore nei pazienti trattati con omalizumab (0,5% vs. 0,18% nei controlli) anche se la durata degli studi rende improbabile una relazione col trattamento¹⁰.

Controindicazioni
Secondo la scheda tecnica, per mancanza di dati, l'omalizumab non dovrebbe essere utilizzato in gravidanza e le donne che allattano dovrebbero sospendere l'allattamento.

Dosaggio: in funzione del livello di IgE basali, da 75 a 375 mg in 1-3 iniezioni sottocutanee ad intervalli di 2-4 settimane.

Costi
Il dosaggio dell'omalizumab varia da 75 mg ogni 4 settimane a 375 mg ogni 2 settimane. Di conseguenza, il costo annuale del trattamento oscilla tra i 4.450 e i 28.800 euro. I costi non comprendono le spese del sanitario che prepara e somministra il farmaco. Lo Scottish Medicines Consortium ha escluso l'omalizumab dal regime di prescrivibilità a carico del SSN scozzese per lo sfavorevole profilo costo/efficacia del farmaco¹¹.