Ossicodone+Naloxone
Targin è una associazione di ossicodone e naloxone a dosaggio variabile, registrata nel trattamento del dolore grave tramite procedura di mutuo riconoscimento. L'ossicodone è un oppioide semisintetico agonista puro dei recettori mu e kappa del cervello, del midollo spinale e degli organi periferici. Rappresenta una alternativa alla morfina orale di pari efficacia e tollerabilità nel trattamento del dolore grave. La stitichezza è uno dei più frequenti effetti indesiderati degli oppioidi per il quale non si instaura tolleranza; è legato all'attivazione dei recettori mu intestinali che si traduce in una riduzione della motilità e della peristalsi gastrointestinale, in una diminuzione delle secrezioni e in un aumento dell'assorbimento di liquidi. Naloxone è un antagonista di tutti i tipi di recettori per gli oppioidi. Somministrato per via orale, subisce un metabolismo di primo passaggio epatico che ne riduce la biodisponibilità a meno del 3%, rendendo improbabili effetti clinici a livello sistemico 1. Il suo compito è quello di "contrastare la stipsi indotta dall'ossicodone, bloccandone l'azione a livello dei recettori per gli oppioidi del tratto gastrointestinale" 1. Nei pazienti con ridotta funzionalità epatica e renale, l'assorbimento sistemico di naloxone aumenta in modo consistente 1 e questo può rappresentare un problema in una popolazione anziana. Dopo somministrazione orale, ossicodone ha un buon assorbimento. Raggiunge concentrazioni plasmatiche di picco dopo circa 3 ore e ha una durata d'azione di circa 12 ore. Viene metabolizzato a livello epatico dal citocromo P450 a norossicodone e ossimorfone e a vari glucuronidi coniugati inattivi che vengono eliminati con le urine. Il profilo farmaco-cinetico dell'ossicodone presente nell'associazione è equivalente a quello dell'ossicodone somministrato separatamente in compresse a rilascio prolungato 2.
Efficacia clinica
Tre studi hanno valutato l'efficacia analgesica dell'associazione ossicodone/naloxone in pazienti con dolore non-oncologico cronico da moderato a grave 3-5. Il primo studio aveva l'obiettivo di dimostrare la superiorità dell'associazione sul placebo e l'assenza di interferenze del naloxone sull'attività analgesica dell'ossicodone: ha coinvolto 463 pazienti con lombalgia cronica, in trattamento stabile da almeno 2 settimane con oppioidi (a dosi equivalenti a 10-40 mg/die di ossicodone) 3. Dopo una prima fase di screening e una successiva di run in che prevedevano la riduzione graduale dell'oppioide e la sua sostituzione con ossicodone a cessione immediata (dose target di 20 mg o 40 mg al giorno), i pazienti sono stati randomizzati a ossicodone/ naloxone 10 mg/5 mg o 20 mg/10 mg ogni 12 ore (n=154), a ossicodone a rilascio prolungato 10 mg o 20 mg ogni 12 ore (n=151) o a placebo (n=158) in una fase in doppio cieco della durata di 12 settimane. La misura di esito principale era rappresentata dal tempo tra l'assunzione della prima dose di farmaco e la comparsa di eventi dolorosi ricorrenti definiti come inadeguato controllo del dolore ("dolore persistente per 24 ore" di intensità superiore o uguale a 5 nella scala da 0 a 10 e ricorso ad analgesici di salvataggio per almeno 2 volte al giorno) per 2 giorni di seguito. Il periodo libero da dolore è risultato significativamente più alto nei gruppi in trattamento attivo rispetto al placebo, senza alcuna differenza tra l'associazione ossicodone/naloxone e il solo ossicodone (a conferma della loro equivalenza analgesica). Il secondo studio ha coinvolto 322 pazienti adulti con dolore cronico non oncologico e con stipsi (definita come meno di 3 evacuazioni intestinali spontanee durante gli ultimi 7 giorni) indotta dall'assunzione regolare di oppioidi (dosi equivalenti a 20-50 mg/die di ossicodone) 4. Dopo una prima fase di run in durante la quale sono passati a ossicodone a rilascio prolungato, i pazienti sono stati randomizzati all'associazione ossicodone/naloxone o al solo ossicodone a rilascio prolungato per 12 settimane. L'end point principale era rappresentato dal punteggio medio sulla Bowel Function Index (BFI), una scala di autovalutazione della funzione intestinale a 3 items che misurano la facilità della evacuazione (0-100; 0 = nessuna difficoltà, 100 = gravi difficoltà), il senso di incompleta evacuazione (0-100; 0 = assente, 100 = molto forte) e il giudizio personale sulla stitichezza (0-100; 0 = assente, 100 = molto ostinata). Durante le prime 4 settimane di trattamento in doppio cieco, il punteggio BFI si è ridotto da 62 a 35 (-27) nel gruppo ossicodone/naloxone e da 61 a 52 (-9) nel gruppo ossicodone corrispondente ad un miglioramento del 15%. Secondo l'RCP, nell'ultima settimana, i pazienti trattati con ossicodone/naloxone hanno avuto una evacuazione intestinale spontanea in più rispetto ai pazienti che hanno continuato ad usare dosaggi comparabili di ossicodone in monoterapia (3,5 vs 2,4) 1. Durante le prime 4 settimane, anche l'uso di lassativi è stato significativamente più basso nel gruppo ossicodone/naloxone (31% vs 55%), ma non è chiaro in che misura il passaggio ad un "trattamento standard" con bisacodile previsto dal protocollo abbia influenzato questo dato. Risultati analoghi sono stati ottenuti nel terzo RCT, avente la stessa impostazione, condotto su 265 pazienti in trattamento stabile con oppioidi (dosi equivalenti a 60-80 mg/die di ossicodone) 5. Dopo 4 settimane di trattamento, il punteggio BFI si è ridotto di circa 15 punti nel gruppo ossicodone/naloxone rispetto a quello trattato con solo ossicodone. L'analisi congiunta dei due studi della durata di 12 settimane indica che in una popolazione relativamente giovane (i pazienti avevano una età media di 58 anni) con dolore cronico moderato-grave prevalentemente di origine muscolo-scheletrica (da lombalgia od osteoartrosi), l'associazione ossicodone/naloxone ha una efficacia analgesica "non inferiore" a quella dell'ossicodone in monoterapia e si associa ad un miglioramento medio di 15 punti (su una scala da 0 a 100) della funzione intestinale a partire dalla prima settimana di trattamento 6. In una estensione in aperto dei due studi precedenti, 379 pazienti hanno continuato ad assumere il farmaco per altre 52 settimane 7. Il punteggio medio alla voce "dolore nelle ultime 24 ore", valutato con l'ausilio di una scala modificata, la Brief Pain Inventory (BPI), si è mantenuto basso anche a 12 mesi, mentre il punteggio relativo alla funzione intestinale (BFI) è diminuito da 36 a 21. Al termine del follow up, l'8,5% dei pazienti risultava in trattamento regolare con un lassativo. Un altro studio osservazione in aperto, realizzato su 7.836 pazienti con dolore grave di varia origine (3/4 dei quali già trattati in precedenza con oppioidi), per gli evidenti limiti di impostazione (es. assenza di criteri di inclusione, di randomizzazione, di controlli) non consente di trarre conclusioni affidabili 8-9.
Effetti indesiderati
Nei due studi di confronto diretto, l'incidenza e la tipologia degli effetti indesiderati, generalmente di lieve o modesta entità, sono risultate complessivamente simili nel gruppo ossicodone/naloxone e nel gruppo ossicodone (61% vs 57,3%) 6. Gli eventi avversi gastrointestinali hanno interessato un paziente su 5 in entrambi i gruppi, con una maggiore incidenza di diarrea (5,1% vs 3,7%) e dolore addominale (3,8% vs 2,4%) tra i pazienti trattati con l'associazione e di stitichezza nei pazienti trattati col solo ossicodone (3,4% vs 0,7%) 6. La diarrea è un possibile effetto del naloxone 1. Nei pazienti sottoposti a trattamento a lungo termine con alte dosi di oppioidi, il passaggio all'associazione ossicodone/ naloxone può provocare una sindrome da astinenza 1.
Dosaggio
La dose iniziale abituale per un paziente mai trattato con oppioidi è di 10 mg/5mg di ossicodone/naloxone ad intervalli di 12 ore. I pazienti già in trattamento con oppioidi possono iniziare con dosi più alte in base alla precedente esperienza. In caso di inizio di terapia con oppioidi o di aggiustamento della dose è indicato Targin da 5mg/2,5 mg. La dose massima giornaliera è di 80mg/20mg.
Costo
L'associazione ossicodone/naloxone, a parità di dosaggio, ha un costo superiore del 35% (40 mg), 54% (20 mg) e 93% (10 mg) a quello del solo ossicodone a rilascio prolungato.
1. Targin. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
2. Smith K et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetic evaluation of oxycodone and naloxone in an opioid agonist/antagonist prolonged-release combination in healthy adult volunteers. Clin Ther 2008; 30:2051-68.
3. Vondrakova D et al. Analgesic efficacy and safety of oxycodone in combination with naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severe chronic pain. J Pain 2008; 9:1144-54.
4. Simpson K et al. Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-tosevere noncancer pain. Curr Med Res Opin 2008; 24:3503-12.
5. Löwenstein O et al. Combined prolonged-release oxycodone and naloxone improves bowel function in patients receiving opioids for moderate-to-severenon-malignant chronic pain: a randomized controlled trial. Expert Opin Pharmacother2009; 10:531-43.
6. Löwenstein O et al. Efficacy and safety of combined prolonged-release oxycodone and naloxone in the management of moderate/severe chronic nonmalignat pain: results of a prospectively designed pooled analysis of two randomized, double-blind clinical trials. BMC Clinical Pharmacology 2010; 10:12. www.biomedcentral.com/1472-6904/10/12.
7. Sandner-Kiesling A et al. Long-term efficacy and safety of combined prolonged-release oxycodone and naloxone in the management of non-cancer chronic pain. In J Clin Parct 2010; 64:764-74.
8. Schutter U et al. Innovative pain therapy with a fixed combination of prolonged-release oxycodone/naloxone: a large observational study under conditions of daily practice. Curr Med Res Opin 2010; 26:1377-87.
9. Scottish Medicine Consortium. Oxycodone/naloxone prolonged release tablets (Targinact). No.(541/09). www.scottishmedicines.org.uk.
Data di Redazione 02/2011
*Targin: impiego nei pazienti oncologici (il dato mancante)
Nel numero di febbraio 2011 di IsF, nel presentare l'associazione tra ossicodone e naloxone (Targin), nella Bussola si contestava come, a fronte di una indicazione generica –trattamento del dolore grave- mancassero studi condotti in pazienti con cancro corrispondenti ai pazienti di riferimento quando si parla di dolore grave [1]. Ora, lo studio è stato pubblicato e questo consente di commentarne i risultati e completare il giudizio finale. Lo studio, randomizzato, controllato, in doppio cieco, della durata di 4 settimane, ha confrontato l'associazione tra ossicodone e naloxone con il solo ossicodone, entrambi a rilascio prolungato, in 185 pazienti con dolore oncologico moderato/grave. Lo studio si proponeva di valutare se l'aggiunta di naloxone consentisse di ridurre l'incidenza di stipsi, mantenendo l'efficacia analgesica [2]. La dose massima di ossicodone era di 120 mg al giorno e i pazienti potevano assumere come terapia di salvataggio ossicodone a rilascio immediato, sino ad un massimo di 6 somministrazioni nelle 24 ore. Le misure di esito primarie consistevano negli effetti sui sintomi della stipsi, misurati col BFI score* e nell'efficacia analgesica valutata col BPI-SF score**. Erano esiti secondari l'uso di lassativi, il riscorso ad analgesici di salvataggio e gli effetti indesiderati. L'analisi condotta sui 157 pazienti che rappresentavano la "full analysis population II" dello studio, ovvero tutti i pazienti arruolati meno i 28 usciti prematuramente dallo studio per ragioni non correlate alla stipsi o alla mancanza di efficacia, ha evidenziato una riduzione del punteggio BFI maggiore con l'associazione ossicodone+naloxone: la differenza rispetto al solo ossicodone, pari a 11 punti, è statisticamente significativa, ma dal significato clinico molto dubbio, trattandosi di 11 punti su 100. Occorre inoltre sottolineare che la dose massima giornaliera di Targin è di 80 mg di ossicodone e 40 di naloxone e poiché la stipsi da oppiacei è un evento avverso dose-correlato, nel caso in cui dovesse rendersi necessario un dosaggio di ossicodone superiore a 80 mg, l'ipotetico vantaggio dell'associazione sulla stipsi verrebbe ad annullarsi del tutto (non potendo contestualmente aumentare il dosaggio di naloxone) [3]. L'analisi sull'efficacia analgesica effettuata per protocol (sui 133 pazienti che hanno completato lo studio) non ha rilevato differenze in termini di punteggio BPI-SF. Tra gli end point secondari, a 4 settimane non sono emerse differenze significative nell'utilizzo supplementare di lassativi tra l'associazione ossicodone+naloxone e il solo ossicodone in termini di quantità media di bisacodile assunta (26 mg nel gruppo ossicodone+naloxone vs 32 mg nel gruppo ossicodone). Il ricorso al trattamento analgesico di salvataggio è stato poco frequente e analogo tra i due gruppi. Per quanto riguarda gli effetti indesiderati, i dati vengono presentati in modo confuso. Quello che si può evincere dalla descrizione riassuntiva è che la frequenza di drop out per la comparsa di eventi avversi è stata più alta con ossicodone+naloxone così come la frequenza dei disturbi gastrointestinali. Nella Tabella specifica, l'incidenza degli eventi gastrointestinali (quelli che più interessano) risulta 37% con l'associazione vs 30% col solo ossicodone, ma non è possibile sapere quale singolo evento abbia fatto propendere la bilancia a sfavore dell'associazione perché, in termini di numero pazienti e percentuali, i "conti non tornano". Il dato certo è che il 6,5 % di entrambi i gruppi ha lamentato un peggioramento della stipsi. Alla luce dei risultati dello studio sinora mancante nel dolore oncologico, il giudizio negativo sull'associazione ossicodone+naloxone non cambia. Abbinare un antagonista degli oppiacei all'ossicodone per contrastare la stipsi indotta dai suoi effetti sul tratto gastrointestinale è stata, e rimane, una intuizione innovativa che però non ha ricevuto conferme sul campo: il risparmio in termini di lassativi è molto modesto e clinicamente irrilevante anche nei pazienti con cancro, quelli che potrebbero beneficiarne di più.
* Il BFI score (Bowel Functional Index) è una scala di autovalutazione della funzionalità intestinale composta da tre campi che misurano la facilità di evacuazione (da 0 = nessuna difficoltà a 100 = gravi difficoltà), il senso di evacuazione incompleta (da 0 = assente a 100 = molto forte) e il giudizio personale sulla stipsi (da 0 = assente a 100 = molto ostinata).
** Il BPI-SF (Brief Pain Inventory Short Form) è uno strumento di valutazione del dolore che ne quantifica la gravità e la disabilità correlata. Consiste in una serie di domande, con risposte a punti da 0 a 100, che valutano l'intensità del dolore e l'interferenza con le attività abituali (costituite da 7 aree di attività psicosociali e fisiche).
1. Ossicodone+Naloxone. La Bussola. Informazioni sui Farmaci 2011; 35:10-11.
2. Ahmedzai S et al. A randomized, double-blind, active-controlled, double-dummy, parallel-group study to determinate the safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate/severe chronic cancer pain. Palliat Med 2012;26: 50-60.
3. Targin.Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto ( RCP).
Aggiornato il 08/2012