Proprietà farmacologiche

Doripenem è un nuovo antibiotico carbapenemico sintetico per uso endovenoso registrato tramite procedura centralizzata europea nel trattamento della polmonite nosocomiale e delle infezioni complicate intra-addominali o urinarie ¹. Doripenem esercita la sua azione battericida tramite l'inibizione delle proteine leganti la penicillina che si traduce in un blocco della sintesi della parete cellulare batterica. Come imipenem e meropenem, è attivo contro un ampio spettro di batteri patogeni Gram-positivi e Gram-negativi e anaerobi. In vitro mostra maggiore attività nei confronti dello Pseudomonas aeruginosa rispetto a imipenem e meropenem ² ed è attivo contro alcuni ceppi isolati di Pseudomonas resistenti ad altri carbapenemi ^3,4. Microrganismi intrinsecamente resistenti al doripenem e agli altri carbapenemi sono lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) e l'Enterococcus faecium. L'infusione endovenosa nell'arco di 1 ora di 500 mg di doripenem produce un picco plasmatico di 23 mcg/ml; il picco plasmatico con la stessa dose somministrata in 4 ore è di 8 mg/ml. Doripenem viene metabolizzato dalle deidropeptidasi in un metabolita microbiologicamente inattivo ed eliminato per via renale, per il 70% in forma immodificata ⁵. L'emivita plasmatica media è di circa 1 ora. Nei soggetti affetti da insufficienza renale lieve (CrCl 51-79 ml/min), non è necessario un aggiustamento del dosaggio. Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato (CrCl 31-50 ml/ min) l'AUC aumenta di 2,8 volte e richiede un dimezzamento della dose, con la stessa frequenza di somministrazione; nei pazienti con insufficienza renale grave (CrCl inferiore o uguale a 30 ml/min) l'AUC aumenta di oltre 5 volte e la dose deve essere di 250 mg ogni 12 ore ⁵. Una seduta emodialitica elimina quasi il 50% di una dose di doripenem ⁵.

Efficacia clinica

Polmonite nosocomiale

Due studi controllati, randomizzati, in aperto, di "non inferiorità", hanno valutato l'efficacia di doripenem nel trattamento della polmonite nosocomiale ^6,7. Nel primo studio, 448 pazienti con sintomi e segni di polmonite ospedaliera sono stati trattati con doripenem (500 mg ogni 8 ore per infusione di 1 ora) o con piperacillina/tazobactam (4,5 g ogni 6 ore per infusione di 30 minuti). Dopo 72 ore, i pazienti elegibili sono passati ad una terapia orale con levofloxacina (750 mg in monosomministrazione giornaliera) per la durata di 7-14 giorni ⁶. Doripenem si è dimostrato "non inferiore" a piperacillina/tazobactam nel tasso di guarigione clinica sia nei 253 pazienti valutabili microbiologicamente (81,3% vs 79,8%) che nei pazienti randomizzati, trattati con almeno una dose di farmaco (cMITT clinical modified intention to treat, 69,5% vs 64,1%). Un maggior numero di pazienti con infezioni da Gram-negativi ha risposto sia a doripenem che a piperacillina/tazobactam, ma la differenza non è risultata statisticamente significativa. Il secondo studio ha confrontato doripenem (500 mg ogni 8 ore con tempo di infusione di 4 ore) con imipenem (500 mg ogni 6 ore o 1 g ogni 8 ore con tempo di infusione di 30 e 60 minuti) in 531 pazienti ⁷. Dopo 7-14 giorni di trattamento, le percentuali di guarigione clinica nei 248 pazienti valutabili microbiologicamente e nei pazienti cMITT (misure di esito principale) sono state simili, 68,3% e 59% con doripenem e 64,2% e 57,8% con imipenem. Nei pazienti con infezione documentata da P. aeruginosa, i tassi di eradicazione microbiologica sono risultati più alti con doripenem (13/20) rispetto a imipenem (5/14). Nei due studi, il 50% dei pazienti presentava una polmonite indotta da ventilazione meccanica e un punteggio medio APACHE II (indicatore della gravità della malattia) >15; un terzo dei pazienti ha ricevuto in concomitanza amikacina (il 76% per più di 3 giorni) per la sospetta presenza di P. aeruginosa.

Infezioni intra-addominali complicate

I dati disponibili provengono da due studi randomizzati di "non inferiorità", in doppio cieco, dal disegno identico, realizzati su un totale di 962 pazienti con infezioni intra-addominali complicate, in particolare peritonite secondaria ad appendicite (51%), perforazione del colon (20%), colecistite complicata e ascessi parenchimali ^1,8. I pazienti, in condizioni cliniche non gravi (solo il 10% presentava un punteggio APACHE II >10), sono stati randomizzati a doripenem (500 mg ogni 8 ore per infusione di 1 ora) o a meropenem (1 g ogni 8 ore in bolo di 3-5 minuti). Dopo almeno 9 somministrazioni, i pazienti potevano essere trattati con amoxicillina + acido clavulanico per via orale (875/125 mg per 2/die). Nei due gruppi la durata mediana della terapia endovenosa è stata di 6 giorni e quella del ciclo antibiotico totale (endovenoso + orale) di 11 giorni. Le percentuali di guarigione clinica nei 634 pazienti valutabili microbiologicamente e nei pazienti cMITT a distanza di 21-60 giorni dall'ultima dose di farmaco sono state 85% e 76% nel gruppo doripenem vs 84% e 77% nel gruppo meropenem. Nelle infezioni da Pseudomonas aeruginosa, si sono registrati più esiti favorevoli nei pazienti del gruppo doripenem (18/19) rispetto a quelli del gruppo meropenem (15/19), ma la differenza non era significativa ⁸.

Infezioni complicate delle vie urinarie

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto su 753 pazienti con infezioni complicate delle vie urinarie e pielonefrite, doripenem (500 mg e.v. ogni 8 ore) si è dimostrato "non inferiore" a levofloxacina (250 mg e.v. in monosomministrazione quotidiana) ⁹. Dopo 3 giorni di terapia endovenosa, i pazienti sono passati a levofloxacina orale per completare un ciclo antibiotico di 10 giorni. A distanza di 5-11 giorni dall'ultima somministrazione, il tasso di eradicazione microbiologica (end point primario) nei 545 pazienti valutabili è stato 82,1% con doripenem e 83,4% con levofloxacina. Un secondo studio non comparativo, ad un solo braccio (n=423), aveva l'obiettivo di confermare la risposta al doripenem osservata nello studio precedente ^1,10.

Effetti indesiderati

Relativamente al problema sicurezza, va premesso che dagli studi sono stati esclusi i pazienti immunocompromessi o con neutropenia grave e che soltanto la metà dei pazienti con polmonite nosocomiale era in condizioni gravi (punteggio APACHE II >15). Considerati globalmente, gli eventi avversi più frequenti del doripenem sono stati cefalea (10%), diarrea (9%, compresi alcuni casi di colite pseudomembranosa da Clostridium difficile) e nausea (8%) ¹. Eventi avversi comuni (1%10%) sono stati candidosi orale e vaginale nonché prurito e rash cutanei comprendenti dermatite allergica e bollosa, eritema, eruzioni maculo-papulari. Nel trattamento della polmonite ospedaliera, l'incidenza e la tipologia degli effetti indesiderati è stata simile a quella dei farmaci di confronto: 16,1% e 17,2% nel gruppo doripenem vs 17,6% nel gruppo piperacillina/tazobactam vs 17,5% nel gruppo imipenem ^6,7. Le reazioni avverse più frequentemente riportate nei pazienti con infezioni complicate intra-addominali (dove solo il 10% della popolazione aveva un punteggio APACHE II >10) sono state diarrea (11% in entrambi i gruppi), nausea (12% nel gruppo doripenem e 9,4% nel gruppo meropenem), flebiti (rispettivamente 7,5% e 5,5%) e cefalea (4,4% e 5,1%) ^1,8. Tra gli effetti indesiderati classificati come gravi vi sono stati 20 casi di insufficienza renale, 15 nei pazienti trattati con doripenem, 4 nei pazienti trattati con imipenem e 1 in quelli trattati con piperacillina/tazobactam ¹. Doripenem possiede una bassa affinità di legame con l'acido gamma-aminobutirrico e sperimentalmente ha mostrato una minore potenzialità convulsivante rispetto agli altri carbapenemi ¹¹; negli studi non sono tuttavia emerse differenze nella incidenza (molto bassa) di attacchi epilettici rispetto agli altri carbapenemi, in particolare meropenem ¹.

Interazioni

Come gli altri carbapenemi, doripenem può ridurre le concentrazioni plasmatiche dell'acido valproico causando una perdita del controllo delle convulsioni nei pazienti epilettici ⁵.

Gravidanza

I dati clinici relativi alla esposizione in gravidanza sono molto limitati e gli studi su animali insufficienti per evidenziare possibili effetti teratogeni: doripenem non deve essere usato in gravidanza ⁵.

Controindicazioni

Analogamente agli altri carbapenemi, doripenem non deve essere impiegato nei pazienti che hanno manifestato reazioni di ipersensibilità grave (reazione anafilattica) nei confronti della penicillina o di altri antibatterici beta-lattamici ⁵.

Dosaggio

500 mg ogni 8 ore con tempi di infusione di 1 ora. Un tempo di infusione di 4 ore può essere più adatto per infezioni con patogeni meno sensibili (polmonite nosocomiale)

Bibliografia

1.European Medicines Agency (EMA). European Public Assessment Report for Doribax. Procedure No. EMEA/H/C/000891. 01/08/2008. www.emea.europa.eu.
2.Sahm D. In vitro activity of doripenem. Clin Infect Dis 2009; 49:S11-S16.
3.Jones RN et al. Activity of doripenem (S-4661) against drug-resistant pathogens. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:3136-40.
4.Mushtaq S et al. Doripenem versus Pseudomonas aeruginosa in vitro: activity against characterized isolates, mutants, and transconjugants and resistance selection potential. Antimicrob Agents Chenmother 2004; 48:3086-92.
5.Doribax. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
6.Réa-Neto A et al. Efficacy and safety of doripenem versus piperacillin/tazobactam in nosocomial pneumonia: a randomized, open-label, multicenter study. Curr Med Res Opin 2008; 24:2113-26.
7.Chastre J et al. Efficacy and safety of intravenous infusion of meropenem versus imipenem in ventilator-associated pneumonia: a multicenter, randomized study.Crit Care Med 2008; 36:1089-96.
8.Lucasti C et al. Efficacy and tolerability of IV doripenem versus meropenem in adults with complicated intra-abdominal infection: a phase III, prospective, multicenter, randomized, double-blind, noninferiority study. Clin Ther 2008; 30:868-83.
9.Naber KG et al. Intravenous doripenem at 500 milligrams versus levofloxacin at 250 milligrams, with an option to switch to oral therapy, for treatment of complicated lower urinary tract infection and pyelonephritis. Antimicrob Agts Chemother 2009; 53:3782-92.
10.Redman R et al. Safety and efficacy of intravenous doripenem for the treatment of complicated urinary tract infections and pyelonephritis. J Chemother 20112; 22:384-91.
11.Horiuchi M et al. Absence of convulsive liability of doripenem, a new carbapenem antibiotic, in comparison with beta-lactam antibiotics. Toxicology 2006; 222:114-24.

Data di Redazione 02/2011