Certolizumab pegol
Proprietà farmacologiche
Certolizumab pegol è un frammento Fab di un anticorpo ricombinante umanizzato diretto contro il fattore di necrosi tumorale (TNF alfa) coniugato con polietilenglicole (PEG). E' stato registrato nell'ottobre del 2009 tramite procedura centralizzata europea nel trattamento dell'artrite reumatoide (AR) sia in associazione al metotrexato (MTX) che in monoterapia in caso di intolleranza al MTX 1. In due precedenti occasioni (nel novembre del 2007 e nel marzo del 2008), l'EMA aveva espresso parere negativo alla richiesta di immissione in commercio per il trattamento del morbo di Crohn grave, giudicando i benefici del certolizumab non superiori ai suoi rischi 2. La FDA statunitense ha invece approvato il farmaco per questa indicazione. Il TNF-alfa è una citochina pro-infiammatoria. Gli anticorpi e i frammenti anticorpali che legano il TNF alfa bloccano la cascata infiammatoria. Certolizumab è uno dei due bracci della Y della molecola dell'anticorpo chiamato Fab (Fragment antigen binding) che contiene un sito di combinazione con l'antigene. A differenza di infliximab e adalimumab che sono anticorpi completi, non contiene il frammento cristallizzabile (Fc) e quindi non induce una citotossicità mediata dal complemento o mediata dalle cellule T anticorpo-dipendente, né induce apoptosi in linfociti e granulociti o granulazione dei neutrofili. Gli effetti di queste differenze nel meccanismo d'azione di questi farmaci non sono state stabilite. Somministrato per via sottocutanea, il certolizumab si lega sia al TNF solubile che a quello di membrana. La pegilazione, riducendo la clearance renale e la proteolisi, ne rallenta l'eliminazione; l'emivita plasmatica è di circa 14 giorni 3. Il farmaco contiene composti proteici e viene prevedibilmente degradato a peptidi e aminoacidi ed eliminato per via renale. Non vi sono dati sufficienti per fornire raccomandazioni di dosaggio nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave 3.
Efficacia clinica
Terapia in associazione a MTX
L’efficacia e la sicurezza di certolizumab sono state valutate in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, verso placebo, in pazienti di età maggiore o uguale di 18 anni con AR attiva diagnosticata secondo i criteri dell’American College of Rheumatology (ACR): RA-I (RAPID 1)4 e RA-II (RAPID 2)5.
I pazienti presentavano almeno 9 articolazioni tumefatte e dolenti e una malattia attiva da almeno 6 mesi, con valori di VES maggiore o uguale a 30 mm/h o CRP >15 mg/l. In entrambi gli studi, i pazienti erano in trattamento con metotrexato (MTX) orale da almeno 6 mesi alla dose stabile maggiore o uguale di 10 mg/settimana da almeno 2 mesi. I pazienti (982 nel primo studio e 619 nel secondo), di età media di 52 anni, sono stati randomizzati a certolizumab per via sottocutanea 400 mg alle settimane 0, 2 e 4, seguiti da 200 mg o 400 mg ogni 2 settimane o a placebo. La durata del trattamento è stata rispettivamente di 52 e 24 settimane. Il protocollo prevedeva i pazienti con risposta insufficiente (miglioramento
Un altro end point principale dello studio RAPID-1 consisteva nel danno strutturale articolare valutato radiograficamente ed espresso come variazioni del punteggio totale Sharp modificato (mTSS) che quantifica l’estensione delle erosioni ossee e il restringimento dello spazio articolare: più alto è il punteggio maggiore è il danno articolare4. Alla settimana 52, i pazienti trattati con certolizumab hanno mostrato una progressione radiografica significativamente più bassa rispetto ai pazienti che ricevevano placebo con una variazione del mTSS rispetto al basale di 0,4 e 0,2 unità (certolizumab 200 mg e 400 mg) vs 2,8 unità (placebo). Rispetto al placebo, certolizumab ha migliorato in misura significativa anche i singoli parametri addizionali ACR, dal numero delle articolazioni dolenti, alla VES, alla valutazione soggettiva dello stato di salute. Un numero significativamente più alto di pazienti del gruppo certolizumab ha inoltre riportato un miglioramento della capacità funzionale sulla base del questionario HAQ-DI. Il trattamento con certoluzimab si è associato anche ad un aumento della produttività lavorativa, sia intra- che extra-domiciliare e delle attività sociali6.
Monoterapia
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, 220 pazienti con AR che non avevano ottenuto una risposta clinica soddisfacente con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), sono stati trattati con certolizumab pegol 400 mg o con placebo per via sottocutanea ogni 4 settimane7. L’end point primario a 24 settimane (risposta ACR20) è risultato significativamente maggiore con certolizumab che con placebo (45,5 vs 9,3). Differenze statisticamente significative sono stata osservate anche nell’ACR 50 e ACR70 nonché nelle altre misure di esito secondarie.
Tabella. Risultati degli studi
| Studio | ACR20 | ACR50 | ACR70 |
RAPID-1 (52 settimane) Placebo + MTX (n=199) CZP 200 mg + MTX (n=393) CZP 400 mg + MTX (n=390) |
13,6 58,8 p<0,001 60,8 p<0,001 |
7,6 38,0 p<0,001 39,9 p<0,001 |
3,5 21,2 p<0,001 23,2 p<0,001 |
RAPID-2 (24 settimane) Placebo + MTX (n=127) CZP + MTX (n=246) CZP + MTX (n=246) |
8,7 57,3 p<0,001 57,6 p<0,001 |
3,1 32,5 p<0,001 33,1 p<0,001 |
0,8 15,9 p<0,01 10,6 p<0,01 |
FAST4WARD (24 settimane) Placebo (n=109) CZP 400 mg (n=111) |
9,3 45,5 p<0,001 |
3,7 22,7 p<0,001 |
0 5,5 p<0,05 |
Effetti indesiderati
Negli studi, il tasso di sospensioni di certolizumab per comparsa di reazioni avverse è stato del 5%3. Le infezioni hanno rappresentato gli effetti indesiderati più frequenti. L’incidenza di nuove infezioni è stata 0,91 per paziente/anno nel gruppo certolizumab e 0,72 per paziente/anno nel gruppo placebo. Le infezioni sono consistite principalmente in infezioni delle vie aeree superiori e inferiori, del tratto urinario e infezioni da herpes. Nei pazienti trattati con certolizumab sono risultati più numerosi anche i casi gravi (0,06 per paziente/anno) rispetto al gruppo placebo (0,02 per paziente/anno)3. Le infezioni gravi comprendevano sepsi (inclusa insufficienza multi-organo e shock settico), tubercolosi e infezioni opportunistiche (es. istoplasmosi, pneumocistosi, nocardiosi, candidiasi ed herpes zoster disseminato). Alcuni di questi eventi sono stati mortali.
Cefalea, ipertensione e lombalgia hanno interessato ciascuna una percentuale di pazienti compresa tra l’1% e il 10%. Stessa incidenza tra l’1% e il 10% hanno avuto le reazioni avverse a carico del sistema ematologico (leucopenia, pancitopenia, trombocitopenia).
Le patologie cardiache come cardiomiopatie (incluso lo scompenso), ischemie coronariche, aritmie (inclusa la fibrillazione atriale), palpitazioni hanno interessato in totale meno di 1 paziente su 1003. Negli studi, esclusi i tumori della cute non-melanoma, sono state osservate 30 neoplasie maligne, compresi 3 casi di linfoma. L’incidenza complessiva stimata di neoplasie maligne è di 725/100.000 persone/anno rispetto ad una incidenza media nella popolazione generale di 595/100.000.
La percentuale di pazienti con anticorpi verso certolizumab è stata del 7,7%. Un modello farmacodinamico basato sui dati degli studi clinici di fase III prevede che circa il 15% dei pazienti sviluppi anticorpi in 6 mesi al regime posologico raccomandato3. Questo numero diminuisce con l’aumento della dose concomitante di metotrexato.
L’1,5% dei pazienti ha manifestato dolore nella sede di iniezione, ma nessuno ha sospeso il trattamento per questo problema.
ControindicazioniCertolizumab è controindicato in caso di insufficienza cardiaca moderata o grave (classe NYHA III e IV).
AvvertenzeL'RCP del farmaco raccomanda cautela nell'utilizzare certolizumab nei pazienti con insufficienza cardiaca lieve (classe NYHA I/II) 3.
Dosaggio
400 mg (2 iniezioni da 200 mg ciascuna in un giorno) alle settimane 0, 2 e 4, seguita da una dose di mantenimento di 200 mg ogni 2 settimane. I dati clinici indicano che la risposta clinica viene raggiunta entro 12 settimane di trattamento.
Costo| Inibitori TNF-alfa | Schema di trattamento | Costo annuo di mantenimento in € |
| Certolizumab pegol | 200 mg per via sottocutanea ogni 2 settimane | 11.047 |
| Adalimumab (Humira) | 40 mg per via sottocutanea ogni 2 settimane | 11.183 |
| Etanercept (Enbrel) | 50 mg per via sottocutanea ogni settimana | 11.491 |
| Infliximab ( Remicade) | 3 mg/kg per via endovenosa ogni 8 settimane (calcolo su paziente di 70 kg) | 5.595 (per difetto) 8.388 (per eccesso) |