Proprietà farmacologiche

Nalmefene è un modulatore dei recettori degli oppioidi autorizzato tramite procedura centralizzata europea nella riduzione del consumo di alcool in pazienti con dipendenza alcolica¹. Si tratta del primo farmaco con questa indicazione; acamprosato, naltrexone e disulfiram sono infatti registrati nel mantenimento dell’astinenza nei pazienti alcool-dipendenti. Studi in vitro hanno dimostrato che nalmefene si lega selettivamente ai recettori degli oppioidi e svolge un’azione antagonista sui recettori μ e δ e agonista parziale sui recettori κ². Il legame ai recettori μ si protrae oltre le 24 ore dalla somministrazione e consente un’unica dose giornaliera³. L’ingestione acuta di alcool provoca il rilascio di dopamina dal sistema mesolimbico che può fungere da rinforzo positivo. Si ritiene che nalmefene riduca il consumo di alcool opponendosi agli effetti di rinforzo positivo attraverso una modulazione di queste funzioni cortico-mesolimbiche¹. Dopo somministrazione orale, il farmaco ha un assorbimento rapido e raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime dopo circa 1,5 ore². Viene ampiamente metabolizzato in nalmefene 3-O-glucuronide inattivo e in misura inferiore al 10% in nalmefene 3-O-solfato che ha una potenza simile a quella del composto originario, ma che non contribuisce in modo rilevante all’effetto farmacologico del nelmefene². Il nalmefene e i metaboliti vengono eliminati per via renale. L’emivita terminale è di circa 12,5 ore². Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) raccomanda cautela (controlli più frequenti) nei pazienti con compromissione renale o epatica lieve o moderata².

Efficacia clinica

Le evidenze a supporto dell’impiego di nalmefene nel ridurre il consumo di alcool provengono da due studi europei di fase III, in doppio cieco, dal disegno identico, entrambi della durata di 24 settimane (ESENSE 1 e 2)^4,5 e da uno studio di sicurezza ed efficacia di 52 settimane (SENSE)¹. I pazienti arruolati avevano una diagnosi di alcolismo (secondo il DSM - IV) e in maggioranza (80%) presentavano un DRL (Drinking Risk Level - DRL) elevato o molto elevato (consumo di alcool >60 g/die per gli uomini e >40 g/die per le donne). Sono stati esclusi i pazienti con psicosi alcolica, sintomi fisici da astinenza alcolica e malattie psichiatriche. Negli studi ESENSE 1 e 2, i pazienti sono stati randomizzati a nalmefene 18mg o a placebo, sotto forma di compressa da assumere “secondo necessità” una volta al giorno, preferibilmente 1-2 ore prima dell’orario previsto per il consumo di alcool, ogni giorno in cui percepivano il rischio di bere. La durata del trattamento è stata di 6 mesi, dopodiché i pazienti sono stati ri-randomizzati a nalmefene o a placebo per un periodo di run-out di 1 anno (i dati relativi a questa fase sono limitati)¹. Alla visita iniziale sono stati determinati lo stato clinico dei pazienti e la modalità di consumo di alcool (sulla base di quanto riferito dai pazienti stessi). Alla visita di randomizzazione, che ha avuto luogo dopo 1-2 settimane, è stato rivalutato il DRL ed è stato iniziato il trattamento insieme ad un intervento psicosociale (BRENDA) mirato all’aderenza alla terapia e alla riduzione del consumo di alcool. L’efficacia di nalmefene è stata valutata usando due end point co-primari: la variazione dal basale al sesto mese del numero mensile di “heavy drinking days (HDD, definito come un giorno con consumo di alcool >60g per gli uomini e >40 g per le donne) e del “daily total alcohol consumption” (TAC, assunzione alcolica giornaliera). I pazienti riportavano su un diario la data di assunzione della compressa e il consumo individuale di alcool (parametro quest’ultimo con molti limiti per la sua soggettività). Negli studi ESENSE 1 (n = 579) e 2 (n = 655), il 18% e 33% dei pazienti ha ridotto considerevolmente il proprio consumo di alcool nel periodo tra la visita iniziale e la randomizzazione. Tra i pazienti con DRL elevato o molto elevato al basale, il 35% ha avuto un miglioramento non imputabile al trattamento; al momento della randomizzazione, questi pazienti assumevano quantità di alcool talmente piccole da lasciare poco spazio per una ulteriore riduzione. Per eliminare questo fattore di confondimento, è stata realizzata una analisi post hoc sul sottogruppo di pazienti che aveva un DRL elevato o molto elevato sia alla selezione che alla randomizzazione: questi corrispondevano al 58% e 46% della popolazione totale¹. All’analisi post hoc le riduzioni nell’HDD e nella TAC sono risultate significativamente maggiori nel gruppo trattato con nalmefene rispetto al gruppo placebo: le differenze medie (aggregando i dati dei due studi) sono state -3,2 giorni/mese e -14,3 g/die di alcool⁶. L’elevato tasso di drop out, 50% con nalmefene vs 32% con placebo nello studio ESENSE 1 e 30% vs 28% nello studio ESENSE 2¹, ha messo in dubbio la significatività statistica delle differenze osservate e la rilevanza clinica del beneficio. Si è così proceduto ad una ulteriore analisi dei dati sui soli pazienti che avevano completato i 6 mesi di trattamento, escludendo quelli che avevano abbandonato lo studio (considerati non-responders)¹. Per quanto riguarda gli HDD, si sono ridotti da 23 a 9 giorni/mese nel gruppo nalmefene e da 23 a 14 giorni/mese nel gruppo placebo nello studio ESENSE 1 e da 23 a 10 giorni/mese nel gruppo nalmefene e da 22 a 12 giorni/mese nel gruppo placebo nell’ESENSE 2. Il TAC è passato da 102 a 40g/die con nalmefene e da 99 a 57g/die con placebo nell’ESENSE 1 e da 113 a 44g/die con nalmefene e da 108g/die a 52g/die con placebo nell’ESENSE 2. Secondo quanto registrato dai pazienti, l’assunzione di nelmefene è avvenuta nel 48% - 57% dei giorni^4,5. Lo studio SENSE ha valutato l’efficacia a lungo termine (un anno) di nalmefene come end point secondario¹. Nei pazienti alcool-dipendenti che hanno completato il trattamento (28% della popolazione) nalmefene ha ridotto in misura statisticamente significativa rispetto al placebo sia gli HDD che la TAC¹.

Effetti indesiderati

Nei tre studi, gli eventi avversi più frequenti con nalmefene (da 3 a 4 volte rispetto al placebo) sono stati capogiri, nausea e insonnia/disturbi del sonno¹. Capogiri e nausea si sono manifestati soprattutto durante il primo mese (con una incidenza pari al 16% e 18%) e si sono ridotti all’1 - 2% con la prosecuzione del trattamento. L’insonnia è stata riportata nel 13% dei pazienti trattati con nalmefene, mentre una percentuale di pazienti compresa tra l’1% e il 10% ha lamentato sonnolenza diurna. Sono stati descritti casi di stato confusionale, allucinazioni e sintomi dissociativi con nalmefene (2,9% dei pazienti)¹. Le sospensioni del trattamento sono risultate elevate: 43% nel gruppo nalmefene e 34% nel gruppo placebo.

Gravidanza

Studi sull’animale hanno evidenziato una tossicità riproduttiva di nalmefene; il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) ne sconsiglia l’uso in gravidanza². Sulla base di dati ottenuti nell’animale, il farmaco viene escreto nel latte materno; non è noto se venga eliminato nel latte umano².

Interazioni

L’assunzione di nalmefene può ridurre il beneficio clinico degli analgesici oppioidi²; quando dovesse rendersi necessario un trattamento concomitante sarà perciò necessario aumentare la dose dell’oppioide².

Avvertenze

Capogiri e sonnolenza diurna sono eventi avversi frequenti del nalmefene che potrebbero avere un effetto negativo sulla performance psicomotoria. Nel RCP si sostiene che non sono sommatori con quelli dell’alcool e che gli effetti del nalmefene sulla capacità di guida non sono stati studiati. Su questa base, l’affermazione, sempre contenuta nell’RCP², che il farmaco ha una influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guida appare poco attendibile.

Costo

Il costo di nalmefene è di 1.244 euro all’anno. Il costo è stato calcolato ipotizzando un uso del farmaco nel 50% dei giorni in un anno (negli studi, l’assunzione “secondo necessità” è avvenuta mediamente in circa la metà dei giorni).

Bibliografia

1. European Medicines Agency. CHMP European Public Assessment Report (EPAR) for Selincro (nalmefene). EMA/H/C/002583/0000. 12 december 2012. www.ema.europa.eu
2. Selincro. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
3. Ingman K et al. Prolonged central mu-opioid occupancy after single and repeated nelmefene dosing. Neuropsychopharmacology 2005; 23:2245-53. 
4. Mann K et al. Extending the treatment options in alcohol dependence: a randomized controlled study of as-needed nalmefene. Biol Psychiatry 2013; 73:706-13. 
5. Gual A et al. A randomised, double-blind, placebo-controlled, efficacy study of nalmefene, as-needed use, in patients with alcohol dependence. European Neuropsychopharmacology 2013 DOI.org/10.1016/j.euroneuro.2013.02.006. 
6. Van den Brink W et al. Efficacy of as-needed nalmefene in alcohol-dependent patients with at least a high drinking risk level: results from a subgroup analysis of two randomised controlled 6-month studies. Alcohol Alcohol 2013; 48:570-8.

 Data di Redazione 2/2014