I casi di malaria riportati in Italia alla fine degli anni '90 sono stati circa 900 all'anno, un aumento di circa 6 volte rispetto ai casi riportati all'inizio degli anni '801. Molti di questi casi sono dovuti ad immigrati2,3, ma sono anche aumentati i casi di malaria attribuibili a viaggi in zone endemiche, più spesso per turismo, da parte di cittadini italiani4. E' soprattutto in quest'ultimo gruppo, costituito in genere da individui esposti per la prima volta al parassita (non immuni), che la malattia se causata da Plasmodium falciparum può assumere un decorso grave e potenzialmente mortale.
Nella valutazione retrospettiva dei fattori predittivi di mortalità, il ritardo diagnostico costituisce il fattore di rischio principale5. La morte è generalmente evitabile se l'approccio clinico-assistenziale è adeguato6. Quadro clinico
La febbre è l'elemento clinico più costante e, benché talora assente al momento della valutazione, è sempre presente in anamnesi7, per lo meno nei soggetti non immuni. I sintomi che comunemente accompagnano o precedono la febbre possono portare a diagnosi sbagliate8. Nel paziente ambulatoriale, la diagnosi erronea più comune è l'influenza (febbre più cefalea, mialgie, brivido), ma altri errori includono bronchite (tosse), gastroenterite (vomito, diarrea), diverticolite (dolore addominale) e talora epatite (ittero). Nelle forme non complicate le anomalie di laboratorio sono in genere minori e non specifiche.
Un indicatore comunemente presente anche nelle forme non complicate è la piastrinopenia9.
Quando sospettare la malaria
L'aspecificità del quadro clinico-laboratoristico richiede che venga presa in considerazione la possibilità di malaria in ogni paziente con febbre o storia di febbre ed anamnesi di soggiorno per quanto breve10 in un paese endemico. I sintomi si manifestano in genere entro 4-8 settimane dal rientro, ma possono non comparire per mesi11 ed eccezionalmente fino ad un anno se si tratta di P. falciparum e diversi anni nel caso di coinvolgimento di altri plasmodi8. E' importante sottolineare che la chemioprofilassi non preclude la possibilità di malaria12, in quanto il plasmodio può essere resistente al farmaco utilizzato13, il regime prescelto inappropriato per la zona endemica visitata14, l'assunzione discontinua, soprattutto nel corso di soggiorni protratti15, l'interruzione troppo precoce dopo il rientro7.
Malaria nel paziente immigrato
Il paziente immigrato tende a perdere con gli anni l'immunizzazione parziale (semi-immunità) acquisita per lo stimolo antigenico continuo che si verifica sin dall'infanzia nell'area endemica16. Questo paziente al momento di recarsi temporaneamente nel paese di origine spesso non assume profilassi7 e, al ritorno in Italia, può sviluppare la malaria. Nel soggetto semi-immune (immigrati, ma anche missionari e lavoratori che hanno soggiornato a lungo in area endemica) la malaria assume in genere caratteristiche di minore gravità, con parassitemia più bassa e ridotta frequenza di complicazioni. Anche in questi pazienti sono tuttavia possibili manifestazioni gravi2,16,23 e la comparsa di complicanze non correlate al livello di parassitemia quali febbre emoglobinurica (blackwater fever) e sindrome splenomegalica tropicale (sindrome da iperreattività malarica). I bambini degli immigrati nati nel nostro paese, se non ricevono una adeguata chemioprofilassi, sono particolarmente a rischio perché privi anche dell'immunità materna passiva che viene normalmente acquisita in area endemica.
Malaria in persone che non si sono recate all'estero
Anche se molto più raramente, la malaria può essere contratta senza recarsi all'estero o per puntura di zanzaraanopheles importata, come può avvenire in persone che abitano in prossimità di un aeroporto internazionale8, o per contatto con sangue contaminato, come può avvenire nel corso di trasfusioni2,17 o in conseguenza di punture accidentali o di uso promiscuo di aghi contaminati2. In Italia, nell'area metropolitana di Milano, nel 1981 è stato registrato il principale focolaio epidemico europeo di malaria nei tossicodipendenti, con 23 casi di cui uno mortale18. Diagnosi
La gravità della malattia e l'insorgenza di complicanze sono tanto maggiori quanto più è ritardata la diagnosi dall'insorgenza dei sintomi9, soprattutto nel soggetto non immune (turista, militare in missione) e nel bambino. Nel bambino, convulsioni, coma ed altre manifestazioni della malaria cerebrale possono insorgere dopo appena 12 ore dall'inizio della febbre. Un quadro di malaria falciparum pericolosa per la vita può svilupparsi anche in un paziente che appare relativamente stabile alla prima valutazione23. Una volta posto il sospetto clinico, la gestione del paziente con possibile malaria non può essere differita e richiede una interazione rapida tra medico e laboratorio, volta a definire, nell'ordine, i seguenti punti essenziali.
Sono presenti plasmodi?
Benché siano disponibili test rapidi di determinazione antigenica, la diagnosi non può prescindere dalla visualizzazione diretta del parassita in un preparato di sangue colorato secondo Giemsa19. In caso di parassitemie discretamente elevate, i plasmodi sono in genere rinvenibili anche su uno striscio a goccia sottile7, ma il preparato a goccia spessa ha una sensibilità superiore e consente il riscontro di plasmodi anche quando la concentrazione di parassiti nel sangue periferico è molto bassa20,21. Un caso particolare è rappresentato dall'individuo recentemente immigrato da area endemica, nel quale, in ragione dello stato di semi-immunità, è possibile il riscontro di plasmodi circolanti in assenza di manifestazioni cliniche16. In questi pazienti, la presenza di modesta parassitemia non consente di attribuire con certezza a malaria il quadro clinico in atto e la possibilità che la febbre dipenda da altre cause (es. tifo) deve essere sempre presa in considerazione, soprattutto in caso di mancata risposta ad una terapia antimalarica apparentemente appropriata8.
Si tratta di Plasmodium falciparum?
Mentre la goccia spessa rappresenta l'esame più sensibile per diagnosticare la malattia, lo striscio a goccia sottile è l'esame che permette l'identificazione della specie di Plasmodio. Il P. falciparum è responsabile della quasi totalità delle morti attribuibili ad infezione malarica ed è particolarmente comune nei pazienti che hanno contratto la malattia in Africa2,13. Nel 5% dei casi si possono avere infezioni miste20. Quando la specie del parassita non viene immediatamente identificata con certezza, il paziente va trattato come se l'agente eziologico fosse P. falciparum20,21.
Quale è il livello di parassitemia?
Nelle infezioni da P. falciparum la percentuale di emazie parassitate è generalmente correlata alla prognosi, soprattutto nel viaggiatore non immune20. In questo tipo di malaria la parassitemia può essere molto elevata (sino ed oltre il 10% di emazie parassitate) perché il P. falciparum (a differenza degli altri tipi di plasmodi) invade emazie in tutte le fasi di sviluppo, dal reticolocita al globulo rosso maturo. In questo tipo di malaria, peraltro, la parassitemia periferica può sottostimare la carica parassitaria totale perché le emazie parassitate acquisiscono adesività endoteliale (citoaderenza) cui consegue sequestro nel letto capillare degli organi interni, specie a livello del cervello, del polmone e del rene21,21.
Sospetto clinico elevato e striscio negativo: cosa fare?
La comparsa di sintomi può precedere il riscontro di parassiti nel sangue periferico di qualche giorno20. Chemioprofilassi antimalarica e trattamenti non correlati (es. ciprofloxacina in un paziente con diarrea del viaggiatore) possono ridurre il livello di parassiti sullo striscio di sangue20. L'abilità a diagnosticare la malaria non è uniforme tra i vari laboratori22 e sono pubblicati casi in cui il plasmodio non è stato riconosciuto5. Se il sospetto clinico è elevato, un singolo esame a goccia spessa ed a striscio sottile non può essere considerato conclusivo ed il controllo deve essere ripetuto almeno 2 volte nelle successive 48 ore prima di potere escludere la malaria20,21.
Terapia
Benché all'estero siano riportate esperienze di trattamento ambulatoriale della malaria in pazienti selezionati24, la pratica corrente nel nostro ed in altri paesi è che il trattamento avvenga in ambito ospedaliero, soprattutto nel caso di malaria da P. falciparum23.
Il trattamento dipende da vari fattori fra cui la gravità dell'infezione, l'età del paziente, l'eventuale presenza di controindicazioni, la distribuzione delle resistenze.
Malaria non falciparum
Se si ha la certezza di trovarsi di fronte ad un plamodio non falciparum (P. Vivax, P. Ovale, P. Malariae) la clorochina (Box 1) rimane il trattamento di scelta, nonostante alcune segnalazioni di resistenza del P. Vivax in Oceania e nel subcontinente indiano25. La clorochina è abitualmente ben tollerata, ma possono comparire nausea, cefalea, visione offuscata e, soprattutto nei soggetti di colore, prurito. P. Vivax e P. Ovale presentano forme persistenti intraepatiche (ipnozoiti) che non sono distrutte dalla clorochina. Dopo risoluzione dell'attacco acuto quindi i pazienti con malaria da P. Vivax o P. Ovale debbono essere trattati con primachina (Box 2), il solo farmaco in grado di eradicare gli ipnozoiti epatici e prevenire le recidive26. Prima di iniziare la primachina è necessario dosare la G6PD eritrocitaria poiché, al dosaggio abituale, il farmaco, altrimenti ben tollerato, può indurre emolisi nei pazienti con deficit enzimatico26. A dosaggio ridotto la primachina si è dimostrata efficace e priva di effetti avversi nei soggetti con attività enzimatica residua superiore al 10%, mentre non va utilizzata se il deficit enzimatico è più grave27. La primachina non è in commercio in Italia e deve essere acquistata all'estero tramite la farmacia ospedaliera.
GravidanzaNon esistono controindicazioni all'utilizzo della clorochina ed il trattamento con questo farmaco è identico a quello dell'adulto al di fuori dello stato di gravidanza. Nel caso di malaria da P. Vivax e P. Ovale, il trattamento radicale con primachina deve essere invece posticipato fino al termine della gravidanza. Per la prevenzione delle recidive in tale periodo si continua la somministrazione di clorochina alla dose di 300 mg (base) alla settimana.
Malaria falciparum non complicata
Se il paziente è in grado di assumere farmaci per via orale e la parassitemia è inferiore al 3%, si può scegliere è tra la meflochina (Lariam®) o l'associazione tra chinino ed un secondo farmaco che può essere doxiciclina (Bassado®) o clindamicina (Dalacin C®) o pirimetamina + antifolico (in Italia: Metakelfin®, pirimetamina 25 mg + sulfametopirazina 500 mg) (v. algoritmo). La meflochina ha un'emivita protratta ed il trattamento può concludersi in 6-12 ore, a differenza del chinino che richiede una somministrazione per diversi giorni27. La meflochina è generalmente ben tollerata, ma può causare reazioni neuropsichiatriche nello 0,5-1% dei pazienti27. Una terapia in atto con beta-bloccanti non costituisce una controindicazione assoluta, ma può associarsi a disturbi del ritmo cardiaco21.
Un limite all'impiego del Metakelfin® è rappresentato dalla resistenza del P. falciparum agli antifolici diffusa in Amazzonia, nel Sud-Est Asiatico ed in alcune parti dell'Africa Sub-Sahariana. Inoltre, in gravidanza, esiste la possibilità teorica di teratogenicità (pirimetamina) e di emolisi neonatale e metaemoglobinemia (sulfametopirazina)28.
Nel trattamento dell'infezione nel bambino di età inferiore ad 8 anni e nella donna gravida non è possibile utilizzare la doxiciclina29; l'associazione chinino + clindamicina appare particolarmente utile in queste condizioni anche in considerazione della modesta tossicità intestinale della clindamicina stante la limitata durata della terapia.
Malaria falciparum complicata
Se il paziente non è in grado di assumere farmaci per via orale o la parassitemia è superiore al 3%, è necessario ricorrere al chinino e.v. (v. algoritmo), passando al trattamento orale non appena le condizioni del malato lo consentano. La terapia infusionale con chinino non richiede monitoraggio continuo ECG, tranne che in caso di cardiopatia di base20,21. Il chinino stimola la secrezione di insulina dalla beta cellula pancreatica e può aggravare la tendenza all'ipoglicemia del paziente con malaria, soprattutto nel bambino e nella donna gravida27. La comparsa di acufeni e/o disturbi visivi dopo i primi due-tre giorni di terapia può essere espressione di cinconismo, che scompare rapidamente alla sospensione del farmaco.
In presenza di parassitemia superiore al 10%20,21 e per valori anche inferiori se vi sono complicanze in atto (alterazione dello stato di coscienza, edema polmonare non cardiogeno, insufficienza renale acuta) va presa in considerazione la possibilità di rimuovere le emazie parassitate mediante aferesi27. Benché la procedura si fondi su validi presupposti teorici (riduzione rapida della parassitemia, miglioramento del trasporto di ossigeno ai tessuti), la evidenza a sostegno di questo tipo di intervento si basa più sulla opinione di esperti27 che su studi clinici controllati (peraltro piuttosto difficili da realizzare). Una recente metanalisi non ha mostrato un beneficio in termini di sopravvivenza sulla base degli studi attualmente disponibili30 (ma va precisato che i pazienti sottoposti ad aferesi avevano una parassitemia più elevata e una malaria più grave). La sopravvivenza tuttavia è possibile con la sola terapia medica anche nei pazienti con parassitemie elevate20,21 e nel paziente critico31. Monitoraggio della terapia
Un aumento della parassitemia nelle prime 24 ore è un evento comune e non indica un fallimento della terapia. Dopo le prime 24 ore, tuttavia, la concentrazione di forme non sessuate deve ridursi al di sotto del 25% dei valori presenti all'ingresso e scomparire dopo 5-7 giorni di terapia8. Se ciò non avviene ed il paziente ha assunto correttamente i farmaci, il plasmodio può essere resistente ed il regime deve essere modificato20. I gameti possono persistere per giorni o settimane e la loro presenza non indica fallimento della terapia né richiede trattamento8. Se la febbre persiste nonostante la eradicazione del plasmodio, va considerata la possibilità di tifo8 o di altra infezione batterica concomitante o superimposta27, soprattutto in caso di malaria grave31. Bibliografia 1. Paradisi F. Malaria, in: Terapia delle Infezioni, Ed. Minerva Medica (2002): 516-522. 2. Romi R, Majori G. La malaria di importazione in Italia: analisi del decennio 1986-1996 e aggiornamento della casistica 1997. Notiziario Ist Sup San 1999; vol. 12: 1-6. 3. Bisoffi Z, Matteelli A et al. Malaria clusters among illegal Chinese immigrants to Europe through Africa. Emerg Infect Dis 2003; 9: 1177-1178. 4. Jelinek T, Schulte C et al. Imported Falciparum Malaria in Europe : sentinel surveillance data from the European Network on Surveillance of Imported Infectious Diseases. Clin Inf Dis 2002; 34: 572-576. 5. Kain KC, MacPherson DW et al. Malaria deaths in visitors to Canada and in canadian travelers: a case series.Can Med Ass J 2001; 164: 654-659. 6. WHO (1996). Treatment of uncomplicated malaria.WHO/MAL/96.1075. 7. Svenson JE, NacLean JD et al. Imported malaria: clinical presentation and examination of symptomatic travellers. Arch Intern Med 1995; 155: 861-868. 8. Molineux M, Fox R. Diagnosis and Treatment of Malaria in Britain. Br Med J 1993; 306: 1175-1180. 9. WHO. Severe complicated malaria. Trans Royal Soc Trop Med and Hygiene 1990; 84 (suppl. 2): 65. 10. Conlon CP, Berendt AR et al. Runway malaria. Lancet 1990; 335: 472-473. 11. Daily JP, Waldron MA. Case 22-2003 of the Massachussets General Hospital: a 22-year-old man with chills and fever after a stay in South America. N Engl J Med 2003; 349: 287-295. 12. Schwartz E, Parise M et al. Delayed onset of malaria: implications for chemoprophylaxis in travelers. N Engl J Med 2003; 349: 1510-1516. 13. Malaria, in Esposito R: Manuale di Parassitologia Clinica e Medicina Tropicale, 2° ediz. (1994), Masson: 31-65. 14. Kain KC, Harrington MA et al. Imported malaria: prospective analysis of problems in diagnosis and management. Clin Inf Dis 1998; 27: 142-149. 15. Dorsey G, Gandhi M et al. Difficulties in the prevention, diagnosis and treatment of imported malaria. Arch Intern Med 2000; 160: 2505-2510. 16. Gioannini P, Caramello P. Malaria in: Patologia infettiva dell' immigrato, Ed. Minerva Medica (1994): 14-16. 17. Slinger R, Giulivi A et al. Transfusion-transmitted malaria in Canada. Can Med Ass J 2001; 164: 377-379. 18. Rondanelli EG, Carosi G. Malaria, in Crepaldi G, Baritussio A: Trattato di Medicina Interna, Piccin (2002): 667-680. 19. Cropley IM, Lockwood DNJ et al. Rapid diagnosis of falciparum malaria by using the Parasight F test in travellers returning to the United Kingdom: prospective study. Br Med J 2000; 321: 484-485. 20. White NJ, Breman JC. Malaria, in Harrison's Principles of Internal Medicine, 15th ed., McGraw-Hill 2001: 1203-1212. 21. Krogstad DJ. Plasmodium species (malaria), in Mandell GL, et al: Principes and Practice of Infectious Diseases, Churchill-Livingstone, Philadelphia (5th ed) 2000 : 2817-2831. 22. Milne LM, Kyi MS et al. Accuracy of routine laboratory of diagnosis in the UK. J Clin Path 1994; 47: 740-742. 23. Moore DAJ, RM Jennings et al. Assessing the severity of malaria. Br Med J 2003; 326: 808-809. 24. D' Acremint V, Landry P et al. Treatment of imported malaria in an ambulatory setting: prospective study. Br Med J 2002; 324: 875-877. 25. Farmaci antiprotozoari, in Guida all' uso dei farmaci (sulla base del BNF) 2003 (2): 260-268. 26. Tracy JW, Webster LT. Malaria, in Goodman & Gillman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed. (2002): 1069-1095. 27. White NJ. The treatment of malaria. N Engl J Med 1996; 335: 800-806. 28. Gravidanza, in Guida all' uso dei farmaci (sulla base del BNF) 2003 (2): 627-644. 29. Lell B, Kremsner PG. Clindamycin as an antimalarial drug: review of clinical trials. Antimicrob Agents & Chemoth 2002; 46: 2315-2320. 30. Riddle MS, Jackson JL et al. Exchange transfusion as an adjunct therapy in severe Plasmodium falciparum malaria: a meta-analysis. Clin Inf Dis 2002; 34: 1192-1198. 31. Bruneel F, Hocqueloux L et al. The clinical spectrum of severe imported falciparum malaria in the intensive care unit: report of 188 cases in adults. Am J Resp Crit care Med 2002; 167: 684-689.
Farmaci per la malaria falciparum non disponibili in Italia
Altri farmaci per il trattamento della malaria da P. falciparum sono disponibili al momento solo all'estero. Tra questi i derivati della artemisina, una sostanza estratta dalla Artemisia annua e l'associazione atovaquone+proguanil.
Derivati della artemisina
I derivati della artemisina (artmeter, arteeter, artesunato, diidroartemisina) sono composti ad effetto rapido e potente che eliminano le forme ematiche di P. falciparum con maggiore rapidità del chinino ed inducono remissione del quadro clinico in tempi minori1, pur senza incidere in maniera determinante sulla mortalità, almeno per le infezioni contratte in Africa. Non sono al momento noti ceppi resistenti. Questi composti devono essere sempre usati in associazione con meflochina o doxiciclina, in quanto non determinano una clearance completa dei parassiti ed espongono a recrudescenze2. Gli effetti indesiderati riportati con maggiore frequenza sono nausea, vomito, prurito e febbre3. La presenza di formulazioni in supposte (artesunato) e fiale (artemeter) rende agevole la somministrazione anche nei pazienti con vomito. Non è consentito l'uso in gravidanza. Nei paesi in cui sono disponibili, questi farmaci possono costituire una valida alternativa per il trattamento della malaria da P. falciparum multiresistente. Al momento, tuttavia, mancano convincenti evidenze di una loro superiorità clinica rispetto ai trattamenti di prima scelta indicati nel testo, soprattutto per le infezioni contratte in Africa.
Atovaquone+Proguanil (Malarone®)
Il farmaco (da poco disponibile anche in Italia) ha una azione sinergica sul plasmodio (atovaquone: inibizione trasporto elettroni mitocondriali, proguanil: inibizione della deidrofolato reduttasi) ed agisce sulle forme ematiche (ma non tessutali) di P. vivax ed ovale e su P. Falciparum. Il farmaco è in genere attivo suP. Falciparum multiresistente4, ma sono state tuttavia segnalate resistenze5. L'associazione è indicata per il trattamento orale della malaria non complicata ed appare molto ben tollerata. E' disponibile una formulazione a dosaggio ridotto per uso pediatrico. I più comuni effetti indesiderati sono nausea, inappetenza, vomito, dolore addominale, diarrea e cefalea. La presenza di epatopatia e nefropatia costituisce una controindicazione così come la gravidanza e l'allattamento.
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Si ringraziano la dott.ssa Mariella Anselmi (Centro per le Malattie Tropicali, Ospedale Sacro Cuore, Negrar, Verona) e il dott. Ermanno Gabbi (UO Malattie Infettive, Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia) per i suggerimenti ricevuti.
