BUSSOLA

Classe H del PTN.

Indicazioni approvate: Diabete mellito, quando sia necessario un trattamento insulinico.

Proprietà farmacologiche
L'insulina glargine è un analogo dell'insulina umana prodotto con la tecnica del DNA ricombinante. La modificazione della sequenza aminoacidica dell'insulina (sostituzione dell'asparagina con la glicina nella posizione 21 della catena A e aggiunta di due arginine nell'estremità terminale C della catena B) si è tradotta in uno spostamento del punto isoelettrico della molecola da un pH 5,4 verso la neutralità e di conseguenza in una minore solubilità al pH neutro fisiologico della sede di iniezione. L'insulina glargine è una soluzione acida limpida e incolore: iniettata nel tessuto sottocutaneo, grazie alla presenza di zinco (30 mcg/ml), cristallizza dando luogo alla formazione di microprecipitati dai quali vengono continuamente liberate piccole quantità di insulina. Questo processo assicura un profilo di concentrazione/durata senza picchi e con una durata d'azione prolungata.
Dopo somministrazione sottocutanea, il tempo di inizio d'azione dell'insulina glargine è più ritardato rispetto all'insulina NPH, all'insulina ultralenta o alla infusione continua^1,2, mentre la durata d'azione è simile a quella dell'insulina ultralenta e più lunga di quella della insulina NPH². Le differenze cinetiche non modificano, tuttavia, gli schemi di trattamento. A differenza dell'insulina NPH e dell'ultralenta, l'insulina glargine presenta un profilo plasmatico piatto^1-3 che simula quello dell'infusione continua dell'insulina regolare ad azione rapida tramite pompa sottocutanea². Non vi sono differenze clinicamente rilevanti nei livelli sierici dopo somministrazione nel muscolo deltoide, nella parete addominale o nella coscia³.

Efficacia clinica
Diabete di tipo 1
L'efficacia dell'insulina glargine è stata valutata in alcuni studi di grandi dimensioni su pazienti adulti con diabete di tipo 1 controllato con insulina NPH. Negli studi, i pazienti sono stati randomizzati alla prosecuzione della terapia con insulina NPH, somministrata una volta al giorno (la sera prima di coricarsi) o due volte al giorno (la mattina prima di colazione e la sera prima di coricarsi), o al trattamento con insulina glargine, somministrata una volta al giorno al momento di coricarsi; tutti i pazienti hanno utilizzato insulina umana regolare o lispro prima dei pasti. Per il diverso aspetto delle due insuline (la glargine è una soluzione limpida, l'insulina isofano una sospensione opalescente), gli studi sono stati effettuati in aperto. La mancanza di cecità è stata compensata dall'adozione di misure di esito obiettive come la riduzione dell'emoglobina glicosilata.
Nel primo studio, 534 pazienti con diabete di tipo 1 sono stati assegnati al trattamento con insulina glargine o con insulina NPH per 28 settimane⁴. Tra i due gruppi non sono emerse differenze nelle variazioni dell'emoglobina glicosilata rispetto ai valori iniziali; l'insulina glargine ha ridotto i livelli di glicemia a digiuno in misura statisticamente superiore alla NPH (anche se le variazioni hanno fatto registrare una grande variabilità interindividuale) e, dopo la fase iniziale di aggiustamento delle dose, ha causato meno ipoglicemie sintomatiche (39,9% contro 49,2%) e ipoglicemie notturne (18,2% contro 27,1%)⁴. In un trial realizzato su 619 pazienti e durato 16 settimane⁵, l'insulina glargine e l'insulina NPH hanno prodotto effetti simili (molto modesti) sulla emoglobina glicosilata; l'insulina glargine si è associata con livelli più bassi di glicemia a digiuno e un maggior numero di pazienti trattati con insulina glargine ha raggiunto l'obiettivo di glicemia a digiuno di 119 mg/dl (29,6% vs 16,8%); nei due gruppi, l'incidenza di episodi ipoglicemici è stata simile⁵. Nei 256 pazienti arruolati in un altro studio che prevedeva due formulazioni di insulina glargine (contenenti l'una 30 mcg, l'altra 80 mcg/ml di zinco), al termine delle 4 settimane di trattamento previste, i valori di emoglobina glicosilata si sono equivalsi; l'insulina glargine si è dimostrata superiore alla insulina NPH nel diminuire la glicemia a digiuno, ma solo nei pazienti precedentemente trattati con due somministrazioni/die di insulina NPH, non in quelli trattati con una sola somministrazione al giorno⁶. L'ipoglicemia è stata frequente in entrambi i gruppi: è incorso in almeno un episodio di ipoglicemia il 97% dei pazienti trattati con insulina glargine e il 93% di quelli trattati con insulina NPH⁶. In uno studio, anch'esso della durata di 4 settimane, condotto su 333 pazienti, la glicemia a digiuno e l'emoglobina glicosilata sono diminuite con l'uso della insulina glargine (-40 mg/dl rispetto ai valori basali medi di 217 mg/dl la prima, -0,25% la seconda), mentre sono rimaste stabili con l'insulina NPH⁷. Nei due gruppi, l'incidenza di ipoglicemia è stata complessivamente analoga, ma si è registrata una differenza statisticamente significativa negli episodi ipoglicemici notturni a favore dell'insulina glargine (36% vs 56%)⁷.
In uno studio randomizzato (378 pazienti, durata 24 settimane) non è emerso alcun vantaggio, in termini di controllo glicemico, diversificando il momento di somministrazione dell'insulina glargine nell'arco della giornata (prima di colazione, prima di pranzo o la sera prima di coricarsi), anche se la somministrazione al mattino ha causato meno episodi di ipoglicemia notturna⁸.
L'insulina glargine è stata confrontata con l'insulina NPH anche in una popolazione di 349 bambini diabetici di età compresa tra i 5 e i 16 anni⁹. Così come già rilevato in altri studi, durante le 28 settimane di trattamento le variazioni dei valori di emoglobina glicosilata sono state minime, mentre la glicemia a digiuno si è ridotta in misura superiore nel gruppo trattato con l'insulina glargine rispetto a quello assegnato all'NPH (-23,2 mg/dl vs -12,2 mg/dl); tra i due gruppi non si sono osservate differenze significative nella incidenza di ipoglicemia, anche se nei bambini trattati con insulina glargine, gli episodi di ipoglicemia grave e ipoglicemia notturna sono risultati inferiori (23% contro 28,6% e 12,6% contro 17,7%)⁹. In un piccolo studio realizzato su 28 adolescenti (12-18 anni) e durato 16 settimane, l'abbinamento insulina glargine la sera prima di andare a letto e insulina lispro prima dei pasti si è dimostrato efficace quanto quello tra insulina NPH la sera e insulina regolare ai pasti nel mantenimento del controllo glicemico e, pur comportando una analoga incidenza di episodi ipoglicemici sintomatici, ha causato meno episodi di ipoglicemia notturna¹⁰.

Diabete di tipo 2
Uno studio aperto ha confrontato l'aggiunta di insulina glargine o insulina NPH, somministrate al momento di coricarsi, in 426 pazienti con diabete di tipo 2 scarsamente controllato con ipoglicemizzanti orali¹¹. Dopo 1 anno, nei due gruppi, i livelli di emoglobina glicosilata (il criterio principale di valutazione di efficacia adottato) e il controllo della malattia sono stati simili; tuttavia, nei pazienti trattati con insulina glargine, si sono osservati meno episodi di ipoglicemia notturna (9,9% contro 24%) e livelli più bassi di glicemia postprandiale (178 mg/dl contro 193 mg/dl)¹¹.
In un altro trial, della durata di 28 settimane, 518 pazienti con diabete di tipo 2, già in trattamento con insulina NPH, sono stati randomizzati a insulina glargine una volta al giorno o a insulina NPH una o due volte al giorno¹². Entrambi i gruppi hanno mostrato analoghi miglioramenti nei valori di emoglobina glicosilata e di glicemia a digiuno; complessivamente, l'incidenza di ipoglicemia sintomatica è risultata analoga, anche se nel gruppo insulina glargine, dopo l'aggiustamento del dosaggio, gli episodi di ipoglicemia notturna sono risultati meno frequenti (26,5% contro 35,5%)¹². Uno studio della durata di 1 anno, realizzato su 580 pazienti in trattamento con ipoglicemizzanti orali, ha confermato l'equivalenza tra insulina glargine e insulina NPH nel controllo glicemico e la minore tendenza dell'insulina glargine a causare ipoglicemia notturna¹³. Il rischio di ipoglicemia notturna è risultato più basso anche in un altro studio multicentrico randomizzato, condotto su 695 diabetici scarsamente controllati con un ipoglicemizzante orale¹⁴. Dopo la sostituzione dell'ipoglicemizzante orale con la glimepride, i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con insulina glargine, impiegata al mattino o alla sera, o a insulina NPH utilizzata alla sera. Dopo 24 settimane, la somministrazione mattutina dell'insulina glargine si è associata con una più marcata riduzione dell'emoglobina glicosilata e con una minore incidenza di episodi ipoglicemici notturni rispetto alla somministrazione serale e alla insulina NPH (17% contro 23% e 38%)¹⁴.

Effetti indesiderati
L'ipoglicemia rappresenta l'effetto indesiderato più comune della insulina glargine: l'incidenza è complessivamente simile, o di poco inferiore, a quella della insulina NPH, anche se la glargine comporta meno episodi di ipoglicemia notturna^4,7-14. A causa dell'acidità della soluzione, l'insulina glargine provoca più spesso reazioni locali (dolore, arrossamento, prurito, edema) nel sito di inoculo rispetto alla NPH: l'incidenza è mediamente stimabile intorno al 3-4% dei pazienti, anche se in uno studio, il dolore nella sede di iniezione è stato riportato dal 6,1% dei pazienti contro 0,3% con insulina NPH⁵. La lipodistrofia interessa l'1-2% dei pazienti e può essere ridotta ruotando la sede di iniezione. La più elevata incidenza di retinopatia rispetto alla insulina NPH (7,5% contro 2,7%) osservata in pazienti con diabete di tipo 2 in uno studio¹⁵, non è stata successivamente confermata¹⁵. L'effetto sul peso non è un dato sempre disponibile e univoco, ma sembra equiparabile a quello della insulina NPH: a uno studio che ha rilevato un incremento ponderale minore (0,4 kg contro 1,4 kg)¹², se ne contrappone un altro di segno opposto (+2,6 kg con insulina glargine e +2,3 kg con la NPH)¹¹. L'insulina glargine determina la formazione di anticorpi anti-insulina con la stessa frequenza dell'insulina NPH¹⁶. Il potenziale cancerogeno dell'insulina glargine legato alla maggiore affinità rispetto all'insulina nativa per il recettore dell'insulin­like growth factor (IGF-1)¹⁷ sembra scongiurato¹⁸.

Dosaggio e modalità di somministrazione
L'insulina glargine viene somministrata per via sottocutanea una volta al giorno; nella maggior parte degli studi è stata impiegata la sera prima di andare a letto. L'iniezione può essere praticata indifferentemente nell'addome, nel muscolo deltoide o nella coscia, ruotando le sedi di inoculo tra una somministrazione e l'altra.
Quando si sostituisce una insulina NPH o ultralenta una volta al giorno con l'insulina glargine, la dose iniziale può essere la stessa, ma la dose dell'insulina ad azione rapida o dell'ipoglicemizzante orale devono essere aggiustati sulla base della risposta del paziente. Nei pazienti che passano da uno schema terapeutico che prevede due somministrazioni al giorno di insulina NPH a insulina glargine una volta al giorno, è necessario ridurre la dose giornaliera di insulina del 20-30% durante le prime settimane di trattamento per evitare il rischio di ipoglicemia notturna e mattutina¹⁶; questa diminuzione deve essere inizialmente compensata con l'aumento dell'insulina rapida da utilizzare prima dei pasti.

Avvertenze
L'insulina glargine non deve essere impiegata per via endovenosa; la sua azione prolungata dipende dalla iniezione nel tessuto sottocutaneo e l'eventuale somministrazione per via endovenosa della dose solitamente utilizzata per via sottocutanea può causare una grave ipoglicemia¹⁶.
L'insulina glargine non deve essere diluita né miscelata con altri tipi di insulina dal momento che questo può provocarne la precipitazione e modificarne il profilo farmacocinetico.
Non è noto il profilo di efficacia e di sicurezza dell'insulina glargine nei bambini e nei pazienti con ridotta funzionalità epatica o renale.
Il flacone va conservato in frigorifero, ad una temperatura compresa tra 2°C e 8°C, e non deve essere congelato.

Gravidanza e allattamento
Non sono disponibili dati clinici relativi all'impiego dell'insulina glargine in gravidanza¹⁶, anche se, trattandosi di una modifica di tipo farmacocinetico, dovrebbero valere le stesse informazioni già disponibili per l'insulina; gli studi su animali non indicano, tra l'altro, effetti dannosi diretti sul feto¹⁶. Le insuline convenzionali vengono eliminate col latte materno; non si sa se anche l'insulina glargine passi nel latte materno.

Costo
Lantus ha un costo/die mediamente più che doppio rispetto a quello dell'insulina NPH (es. Bioinsulin I, Humulin I ), dell'insulina lenta (Bioinsulin L, Humulin L , Monotard HM) o ultralenta (Bioinsulin U, Humulin U, Ultratard HM).
 

Bibliografia
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