BUSSOLA

Da conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero).

Indicazioni approvate: Trattamento di pazienti adulti con sepsi grave associata a due o più insufficienze d'organo in aggiunta alla migliore terapia standard.

La sepsi grave, definita come sepsi associata a disfunzione multiorgano, è il risultato di una complessa interazione tra processo infiammatorio sistemico e risposta pro-coagulativa nei confronti di una infezione. Nonostante i progressi effettuati nel campo dell'assistenza e nella terapia intensiva, la mortalità rimane ancora molto alta, compresa tra il 30% e il 50% dei pazienti¹. Nella maggior parte dei pazienti con sepsi grave è presente un deficit di proteina C attivata².

Proprietà farmacologiche
Drotrecogin alfa è un analogo glicoproteico ricombinante della proteina C attivata naturale, dalla quale differisce per alcuni oligosaccaridi nella componente glucidica della molecola; in vitro, la proteina C nativa viene attivata dalla trombina. La proteina C nativa attivata gioca un ruolo critico nel processo della coagulazione: riduce la formazione di trombina disattivando i fattori della coagulazione Va e VIIIa, stimola la fibrinolisi e svolge attività antinfiammatoria inibendo la sintesi di alcune citochine come il fattore di necrosi tumorale².
Somministrato per via endovenosa, il drotrecogin alfa raggiunge lo stato di equilibrio due ore dopo l'inizio della infusione e viene inattivato dagli inibitori plasmatici della proteasi³. Il farmaco non è più rinvenibile nel plasma a distanza di 2 ore dal termine dell'infusione³.

Efficacia clinica
L'approvazione del drotrecogin alfa (attivato) da parte della FDA prima, dell'EMEA ora, si è basata su un solo studio clinico, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, realizzato su 1.690 pazienti adulti con sepsi grave (PROWESS)⁴. I pazienti con diagnosi clinica di sepsi grave presentavano una infezione documentata o presunta, tre o più segni di risposta sistemica all'infiammazione (es. febbre o ipotermia, leucopenia o leucocitosi, tachicardia e tachipnea) e disfunzione d'organo acuta (di durata inferiore alle 24 ore). La disfunzione d'organo veniva definita come shock, ipotensione o necessità di un supporto vasopressorio nonostante una adeguata somministrazione di liquidi, ipossiemia relativa, oliguria, piastrinopenia e/o elevate concentrazioni di acido lattico⁴. I criteri di esclusione comprendevano pazienti ad elevato rischio emorragico (dovuto a trattamento farmacologico, intervento chirurgico o malattia concomitante) e con condizioni di ipercoagulabilità (es. trombosi venosa)⁴.
Entro 24 ore dall'inclusione nello studio, i pazienti sono stati randomizzati all'infusione con drotrecogin alfa (24 mcg/kg/ora) o con placebo (soluzione fisiologica con o senza albumina 0,1%) per 4 giorni⁴. Tutti i pazienti sono stati sottoposti alla miglior terapia standard comprendente l'impiego di antibiotici adeguati, il controllo dell'origine dell'infezione e un trattamento di supporto (liquidi, farmaci inotropi, vasopressori e sostegno degli apparati insufficienti). Il principale criterio di valutazione di efficacia era la morte, per qualunque causa, a distanza di 28 giorni dall'inizio del trattamento. Per le modifiche, rilevanti, apportate al protocollo e alle modalità di approntamento del farmaco, lo studio si compone in realtà di due fasi distinte⁵. Nel giugno del 1999, dopo che erano stati reclutati 720 pazienti, lo studio è proseguito con un emendamento che escludeva i pazienti con disfunzione d'organo da più di 24 ore (in origine erano 48 ore) e pazienti ad alto rischio di morte per cause diverse dalla sepsi (es. pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo, polmone, fegato, pancreas o intestino), pazienti con pancreatite o tumori metastatizzati, ed è cambiato il procedimento di preparazione di drotrecogin alfa (con l'utilizzazione di una diversa linea cellulare)⁵. Lo studio prevedeva di reclutare 2.280 pazienti e di effettuare due analisi ad interim dei dati. Alla seconda analisi, l'arruolamento è stato sospeso per la evidente superiorità di drotrecogin alfa in termini di sopravvivenza: a quel punto erano stati trattati 1.690 pazienti dei 1.728 randomizzati. L'analisi dei dati relativi a questi 1.690 pazienti, secondo il criterio dell'"intention to treat", rilevava una differenza statisticamente significativa nel tasso di mortalità a favore del farmaco (25% contro 31% con placebo)⁵. L'efficacia del farmaco non era emersa nei 720 pazienti iniziali (mortalità 28% contro 30% con placebo) e si è resa evidente solo dopo la modifica apportata al protocollo (970 pazienti, mortalità del 22% contro 31% con placebo)⁵. Di fatto, l'emendamento ha determinato una selezione più omogenea, spostando la composizione della popolazione arruolata verso pazienti con malattie di base meno gravi e a maggior rischio di morte per sepsi. L'efficacia del drotrecogin alfa è stata valutata in alcune analisi a posteriori per sottogruppi che, però, non consentono di trarre conclusioni definitive; per la mancanza di stratificazione al momento della randomizzazione, queste analisi retrospettive aumentano il rischio di bias per la non comparabilità dei trattamenti e possono soltanto generare delle ipotesi da verificare in studi prospettici. Drotrecogin alfa è risultato più efficace nei pazienti con più di 50 anni di età, con almeno 2 disfunzioni d'organo acute e con punteggio APACHE II basale superiore a 25. Nel sottogruppo di pazienti con punteggio APACHE II basale superiore a 25, la mortalità è stata del 31% nel gruppo trattato con drotrecogin alfa e del 44% in quello assegnato al placebo³. Nessuna riduzione della mortalità è stata osservata nel sottogruppo di pazienti a minor gravità di patologia (APACHE II <24). Nel sottogruppo di pazienti con almeno 2 disfunzioni d'organo acute, la mortalità è stata del 26,5% col farmaco e del 33,9% col placebo³; nei pazienti con meno di 1 insufficienza d'organo l'effetto del farmaco è stato pari a quello del placebo.
Le incertezze relative alla efficacia e alla sicurezza del drotrecogin alfa hanno spaccato a metà (10 voti contrari e 10 favorevoli) la Commissione di Infettivologi della FDA preposta alla approvazione del farmaco⁵.

Effetti indesiderati
L'impiego di drotrecogin alfa è associato ad un aumento del rischio emorragico. Nello studio PROWESS, episodi di sanguinamento gravi (compresi 4 fatali) si sono verificati nel 3,5% dei pazienti trattati col farmaco e nel 2% di quelli assegnati al placebo (nessuno mortale)⁵. I sanguinamenti non sono stati più frequenti nei pazienti trattatati anche con basse dosi di eparina (non frazionata o a basso peso molecolare) a scopo profilattico. Il rischio di emorragie gravi è risultato più alto nei pazienti meno compromessi (punteggio APACHE II 3-19)⁵. Sono stati definiti come eventi gravi di sanguinamento le emorragie intracraniche, le emorragie con pericolo per la vita del paziente o emorragie richiedenti la somministrazione di 3 o più unità di globuli rossi concentrati al giorno per 2 giorni consecutivi o qualsiasi episodio di sanguinamento considerato serio dal ricercatore⁴. Anche se nello studio PROWESS le emorragie intracraniche hanno avuto una incidenza ridotta (0,2% dei pazienti), nell'impiego successivo alla registrazione negli USA, una emorragia intracranica si è verificata in 13 su 520 pazienti trattati (2,5%)⁵.
Dopo un singolo ciclo di terapia, la formazione di anticorpi anti-proteina C attivata è stata inferiore all'1%³.

Controindicazioni
Il riassunto delle caratteristiche dello Xigris sostiene che il farmaco è controindicato nei pazienti con sanguinamenti attivi recenti o ad alto rischio emorragico (es. traumatizzati, sottoposti a interventi chirurgici maggiori, con lesioni intracraniche)³.

Dosaggio e modalità di somministrazione
Il drotrecogin alfa viene somministrato per infusione endovenosa al dosaggio di 24 mcg/kg/ora per 96 ore. Nei pazienti con sepsi grave, la clearance del drotrecogin alfa risulta ridotta dalla insufficienza renale e dalla disfunzione epatica, ma in misura tale da non richiedere alcun aggiustamento di dosaggio³.
La soluzione ricostituita nel flaconcino, che ha una concentrazione di drotrecogin alfa di 2 mg/ml, può essere tenuta a temperatura ambiente fino a 3 ore. La soluzione per l'infusione endovenosa, dopo la preparazione con fisiologica, deve essere utilizzata entro 14 ore³.

Costo
Il trattamento di un paziente adulto di 70 kg con sepsi grave ha un costo di circa 8.000 euro (IVA esclusa).
 

Bibliografia
1. Hotchkiss RS and Karl IE. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med 2003; 348:138-50.
2. Matthay MA. Severe sepsis. A new treatment with both anticoagulant and anti-inflammatory properties. N Engl J Med 2001; 344:759-62.
3. Xigris. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Lilly, agosto 2002.
4. Bernard GR et al. for the Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) Study Group. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344:699-709.
5. Warren HS et al. Risks and benefits of activated protein C treatment for severe sepsis. N Engl J Med 2002; 347:1027-30.
6. Knaus WA et al. APACHE II: a severity of disease classification disease system. Crit Care Med 1985; 13:818-29.