DALLA MEDICINA GENERALE

Principi generali di terapia

La riduzione della produzione di androgeni e l'impiego di antagonisti recettoriali, rappresentano i cardini di ogni terapia anti-androgenica. 
Il trattamento degli stati di androgenizzazione nella donna richiede interventi di lunga durata per la lentezza della comparsa dell'effetto terapeutico e, soprattutto, per la natura del problema che non viene risolto definitivamente e tende a ripresentarsi dopo la sospensione della terapia. Stupisce a questo riguardo la mancanza di studi a lungo termine e, soprattutto, la scarsità di dati sulla influenza della terapia sulla storia naturale del disturbo. In pratica non sappiamo se, dopo la sospensione della cura, la recidiva si sviluppa riportando la paziente allo stesso livello in cui si sarebbe trovata senza trattamento, oppure se l'interferenza delle cure coi sistemi enzimatici dei recettori periferici si traduce comunque in un beneficio che riduce la gravità sintomatologica della recidiva post-sospensione rispetto a quanto si sarebbe osservato se la paziente non fosse stata trattata. 
Poiché la donna deve essere seguita per lungo tempo, è ipotizzabile che una stessa paziente, in diverse epoche della vita, possa avere differenti esigenze sul controllo di acne, irsutismo o alopecia. Non meraviglia quindi che una donna possa essere trattata per lo stesso problema con approcci diversi, ugualmente corretti. 
Va comunque sottolineata l'importanza, in ogni fase della vita, di garantire una protezione contraccettiva^1,2,6 alle donne in età fertile e di dare adeguato risalto agli effetti benèfici che la riduzione del peso corporeo esercita sulle manifestazioni di androgenizzazione in ogni condizione clinica a causa dell'effetto di amplificazione del messaggio androgeno da parte dell'insulina e del sistema IGF sui recettori periferici. 




Trattamento topico o sistemico? 
Acne, irsutismo ed alopecia non presentano il medesimo profilo di risposta alle terapie sistemiche o locali. Per l'acne sono possibili ottimi risultati con terapie non ormonali sia topiche che sistemiche, ed il ricorso ad antiandrogeni, solitamente efficaci a basse dosi⁷, è da limitarsi alle forme con iperandrogenismo o a quelle refrattarie agli altri trattamenti⁸. 
Nell'alopecia androgenetica, i trattamenti con antiandrogeni sistemici forniscono risultati meno soddisfacenti rispetto a quelli ottenibili nel trattamento dell'irsutismo e dell'acne⁹. 
L'applicazione di 2 ml/die di minoxidil al 2% si è rivelata efficace nelle pazienti con profili ormonali androgenici normali¹⁰, ma è inefficace nelle donne con iperandrogenismo sistemico, nelle quali il ciproterone acetato e la flutamide hanno fornito i risultati migliori. 
L'applicazione topica di ketoconazolo, pur molto diffusa nella pratica, è supportata da studi di qualità discutibile¹¹. 
Se la terapia medica assume un significato essenzialmente estetico, è importante impiegare farmaci ad elevato indice terapeutico, iniziando, se possibile, da quelli meglio tollerati ed avendo la massima cura di informare la donna delle finalità del trattamento. 
Il processo diagnostico-terapeutico per le manifestazioni di androgenizzazione nella donna di solito è avviato su richiesta della donna stessa che avverte un disagio estetico indotto dall'irsutismo. La valutazione dell'entità del problema e degli esiti della terapia deve basarsi il più possibile su elementi obiettivi, ma non può non tenere conto anche della soggettività della paziente. 

I farmaci

Gli studi riguardanti la terapia degli stati di androgenizzazione sono numerosi, ma la loro attendibilità è spesso compromessa da limiti metodologici quali campioni esigui di pazienti, adozione di parametri di riferimento di scarsa riproducibilità e disegni di studio inadeguati per gli obiettivi preposti. Sorprende come, a fronte di un numero elevato di pazienti potenzialmente elegibili al trattamento, vi siano pochissimi studi metodologicamente validi, non sufficienti per potere allestire per ogni farmaco una meta-analisi o una revisione sistematica con dati utili per l'applicazione clinica.

Contraccettivi ormonali estroprogestinici 
I contraccettivi orali estroprogestinici migliorano i segni clinici di iperandrogenismo riducendo gli androgeni circolanti^1,2,4. Tale effetto viene ottenuto sia tramite la diminuita produzione di androgeni ovarici sia mediante l'incremento della globulina epatica SHBG che lega gli ormoni steroidei e che riduce la quota libera attiva degli androgeni. Entrambe queste azioni sono riscontrabili alle dosi contraccettive comunemente impiegate, anche con dosi ridotte di etinilestradiolo⁴. Le preparazioni più efficaci (oltre al ciproterone acetato, che verrà trattato successivamente) sembrano essere quelle che contengono progestinici di terza generazione (desogestrel, gestodene) oppure la formulazione basata sul drospirenone, ma tutti i preparati a basse dosi di estrogeno forniscono risultati soddisfacenti^16-18. E' consigliabile, comunque, scegliere preparazioni contenenti progestinici non androgenizzanti, escludendo quindi i classici derivati del 19-nortestosterone (levonorgestrel, noretindrone) che possono trasformarsi in metaboliti con effetti androgenizzanti. 

Corticosteroidi 
La somministrazione di corticosteroidi è utile per controllare l'iperandrogenismo derivante da iperfunzione surrenalica¹⁹. Per tale indicazione sono sufficienti basse dosi serali di betametasone o desametasone (0,25-0,50 mg) che portano alla normalizzazione dei livelli di androstenedione e DHEAs, senza sopprimere completamente la produzione di cortisolo e senza causare i tipici effetti indesiderati della terapia steroidea. 
Nonostante l'azione sugli androgeni circolanti, con frequente risoluzione delle eventuali turbe mestruali, i risultati clinici della terapia corticosteroidea sui segni di iperandrogenismo risultano spesso poco appariscenti, probabilmente per un effetto di agonismo parziale espletato a livello dei recettori periferici per gli androgeni. 
Nei paesi anglosassoni (dove l'impiego di antiandrogeni agli inizi è stato scoraggiato), nel recente passato i glucocorticoidi sono stati spesso utilizzati anche nelle pazienti affette da iperandrogenismo ovarico²⁰, per l'effetto di riduzione dei livelli complessivi di androgeni. Più recentemente, per tale indicazione, i corticosteroidi sono stati ampiamente sostituiti dagli antagonisti recettoriali specifici che presentano un indice terapeutico più favorevole. 

Ciproterone acetato 
Il ciproterone acetato è uno steroide antagonista periferico per il recettore degli androgeni, dotato di effetti progestinici e antigonadotropi²¹. A questa azione si aggiunge un effetto agonista parziale sui recettori per i glucocorticoidi, di potenziale interesse clinico^22,23. Grazie al potente effetto antiandrogeno ed un discreto indice terapeutico, il ciproterone è stato sperimentato dal 1968 negli stati di androgenizzazione della donna²⁴ (anche senza aumento dei livelli di androgeni circolanti) e nella pubertà precoce vera in entrambi i sessi^25,26. I risultati terapeutici sono evidenti sui segni cutanei di androgenizzazione (acne, irsutismo, alopecia) e meno significativi sulla statura definitiva nei casi di precocità sessuale²⁷. 
In Italia, il farmaco è in commercio dal 1975 (Androcur) con l'indicazione "terapia del carcinoma prostatico androgeno-dipendente", a cui si sono successivamente aggiunte "le deviazioni sessuali nel maschio". Non sono invece previste le indicazioni terapeutiche "acne, irsutismo, androgenizzazione nella femmina", pur supportate da studi ben condotti^28,29, dai risultati di una recente revisione Cochrane e da un'ampia esperienza internazionale^30,31. Le compresse da 50 mg sono state affiancate dalla formulazione iniettabile Depot da 300 mg (1983) e dalle compresse da 100 mg (1994). Per la prescrizione nella donna, in Italia sono disponibili una associazione precostituita con formulazione contraccettiva (Diane: 35 mcg di etinilestradiolo + 2 mg di ciproterone) ed una associazione per la terapia ormonale sostitutiva in menopausa (Climen, Pausene: 2 mg di estradiolo valerato + 1 mg di ciproterone). 
A motivo dell'importante azione progestinica e della potenziale de-mascolinizzazione di un feto maschio, tutti gli studi effettuati nella donna hanno considerato schemi terapeutici che garantissero un effetto anticoncezionale. Per l'effetto progestinico, il ciproterone deve essere somministrato in associazione a dosi adeguate di estrogeni e questa caratteristica non ha consentito finora l'allestimento di formulazioni a basso dosaggio estrogenico²⁴. Vista la scarsa efficacia delle formulazioni a basso dosaggio di ciproterone sull'alopecia e sull'irsutismo grave, si tende ad utilizzare la formulazione a dose maggiore³². Numerosi schemi terapeuticiprevedono l'associazione del ciproterone acetato da 50 mg con l'etinilestradiolo (30-50 mcg) solitamente con lo schema sequenziale inverso, cioè con la dose del progestinico-antiandrogeno nei primi 10 giorni della terapia anziché negli ultimi come accade invece nelle classiche pillole bifasiche sequenziali. Questa scelta è motivata dalla lunga emivita del farmaco che, somministrato negli ultimi giorni del ciclo, a dosi di 12,5 mg ed oltre, non consentirebbe una adeguata ritmicità mestruale. 
Nell'ambito degli schemi terapeutici dell'iperandrogenismo, gli effetti indesiderati sono modesti e includono tensione mammaria, sensazione di gonfiore, depressione, disinteresse sessuale. Le segnalazioni di danno epatico³³ e neoplasia^34,35 da ciproterone sono sporadiche; i casi di epatocarcinoma descritti impiegavano dosi molto superiori a quel le raccomandate, oltre 200 mg/die. 

Spironolattone 
Lo spironolattone, oltre ad esercitare un'azione antagonista sui recettori per l'aldosterone, è dotato anche di una azione di tipo progestinico e di un potente effetto antiandrogeno espletato tramite quattro diversi meccanismi d'azione³⁶: un antagonismo competitivo diretto sui recettori cutanei per il diidrotestosterone; un effetto inibitorio sulla trasformazione del testosterone a diidrotestosterone; la riduzione della frazione di testosterone libero mediante aumento delle proteine leganti SHBG ed infine l'aumento della clearance epatica del testosterone. Esistono diversi studi sugli effetti clinici dello spironolattone nella terapia di irsutismo, acne ed alopecia^37-41; questi sono tuttavia effettuati su campioni di pazienti poco numerosi e di qualità metodologica non sempre buona. Una recente revisione Cochrane ha concluso riconoscendo una efficacia per trattamenti di sei mesi con 100 mg, con un risultato superiore a quello di finasteride 5 mg o ciproterone acetato 12,5 mg (per 10 giorni su 28) ⁴². 
Il trattamento continuativo in monoterapia espone spesso ad una polimenorrea fastidiosa che riduce drammaticamente la compliance; di solito si preferisce perciò adottare uno schema intermittente somministrando lo spironolattone dal 7° o dal 10° giorno del ciclo oppure ad associare un trattamento contraccettivo, che nella pratica è indispensabile se la paziente è esposta al rischio di gravidanza. 
Oltre alla già citata polimenorrea in monoterapia, gli effetti indesiderati dello spironolattone comprendono nausea, tensione mammaria (con possibile galattorrea) e depressione. 

Cimetidina 
La cimetidina, primo antagonista periferico dei recettori H2, è gravata da un effetto indesiderato antiandrogeno che è stato testato clinicamente in pochi studi^43,44 su casistiche esigue, e che per i risultati contrastanti⁴⁵ non è stato successivamente rivalutato su ampia scala. I benefici risultano clinicamente modesti, sono più evidenti sull'acne, per cui lo spazio ragionevolmente accettabile oggi per la cimetidina è come seconda scelta nel trattamento simultaneo di iperandrogenismo e patologia ipersecretiva. 

Ketoconazolo 
Antimicotico azolico ad elevato assorbimento sistemico, il ketoconazolo ha mostrato di possedere un duplice meccanismo di azione potenzialmente utile nella terapia dell'iperandrogenismo: un antagonismo recettoriale periferico ed un'azione di blocco della steroidosintesi (con riduzione della sintesi di cortisolo e androgeni)⁴⁶. Gli effetti antiandrogeni risultano evidenti dopo 4-6 mesi di somministrazione orale di 200 mg al giorno⁴⁷. La potenziale tossicità epatica ne limita l'impiego clinico come antiandrogeno alle sole pazienti nelle quali si rendano necessarie contemporaneamente una terapia antimicotica e una antiandrogena, ma con un monitoraggio attento della funzione epatica e surrenalica. 

Flutamide 
La flutamide è un farmaco non steroideo dotato di azione antiandrogena selettiva. Il farmaco, la cui indicazione è il trattamento del carcinoma della prostata (alla dose di 250 mg 3 volte al giorno), viene spesso prescritto per il trattamento dell'irsutismo e dell'alopecia nella donna. A supporto di questo impiego esistono numerosi studi che, tuttavia, presentano i limiti già citati^48,49. 
Negli studi comparativi, la flutamide ha dimostrato una efficacia superiore rispetto alla finasteride⁵⁰, soprattutto alle dosi di 250 e 500 mg⁵¹. Per il rischio (comune agli altri antiandrogeni recettoriali) di femminilizzazione di feto maschio, deve essere adottata una efficace contraccezione qualora la paziente abbia una vita sessualmente attiva; i contraccettivi orali svolgono un'azione sinergica con la flutamide nel controllo dei sintomi di iperandrogenismo. Gli effetti indesiderati della flutamide sono principalmente gastrointestinali, in particolare nausea e diarrea. Del farmaco è conosciuto da tempo anche il potenziale effetto epatotossico, che si manifesta inizialmente con un aumento degli indici di citolisi epatica, di solito reversibili con una diminuzione della dose o l'interruzione della terapia, ma occasionalmente sono stati registrati casi di epatite tossica e ittero colestatico, alcuni dei quali fulminanti e con esito fatale⁵². Per ridurre la comparsa di gravi effetti indesiderati, la flutamide va somministrata a basse dosi (125 mg/die), anche se negli ultimi anni sono pervenute al Ministero della Salute diverse segnalazioni di reazioni avverse che hanno interessato prevalentemente il fegato con casi di epatite acuta anche mortale⁵³, insorte in donne cui era stata prescritta flutamide alla dose di 125 mg al giorno. 

LH-RH analoghi superagonisti 
Il blocco della produzione degli androgeni ovarici mediante analoghi LH-RH (triptorelina o leuprorelina alle dosi terapeutiche utilizzate per l'endometriosi o per le altre indicazioni al blocco della attività ovarica), è un provvedimento in grado di ridurre drasticamente i livelli di androgeni circolanti con riduzione clinicamente significativa degli indici di androgenizzazione cutanea dopo pochi mesi di trattamento^54,55. Uno studio comparativo non ha, tuttavia, mostrato una chiara superiorità rispetto alla flutamide o al ciproterone acetato⁵⁶.
Il blocco della attività ovarica si manifesta clinicamente con segni e sintomi di ipoestrinismo, con la classica sindrome vasomotoria, disturbi della libido e - dopo soli sei mesi ­ una riduzione significativa della massa ossea; per questi motivi all'LH-RH analogo viene normalmente associata una terapia con estroprogestinici orali in dosi sostitutive, che risultano in grado di correggere lo stato di malessere ed il profilo di rischio osteoporotico. 
Per il rapporto rischio/beneficio ed il costo particolarmente elevato l'impiego degli analoghi dell'LH-RH è da riservare a situazioni cliniche particolari, ad esempio in donne con assoluta necessità della terapia ed intolleranza o fallimento di trattamenti con indice terapeutico più favorevole e minor costo. 

Finasteride 
La finasteride è un inibitore della 5 alfa-reduttasi, enzima che a livello recettoriale media la conversione del testosterone in diidrotestosterone, dotato di una attività molto superiore dei precursori. Il farmaco, introdotto nell'uso clinico con l'indicazione per l'ipertrofia prostatica, è stato studiato in situazioni di androgenizzazione cutanea^57-60. 
I risultati degli studi non sono univoci⁶¹, verosimilmente a causa della non uniforme disposizione dei recettori periferici diidrotestosterone-dipendenti oppure per il polimorfismo dei sistemi 5 alfa-reduttasici sensibili alla finasteride. Gli schemi terapeutici prevedono la somministrazione di 5 o 2,5 mg di finasteride per almeno 6-12 mesi, ma i risultati sembrano essere inferiori a quelli ottenuti con spirolattone, flutamide o ciproterone⁶². 
La finasteride è generalmente ben tollerata: normalmente gli effetti sfavorevoli sembrano circoscritti alla sfera gastrointestinale, ma i risultati delle recenti ricerche sull'induzione di carcinoma prostatico ad elevata aggressività in maschi trattati per iperplasia prostatica⁶³ impongono prudenza nell'impiego a lungo termine di un farmaco con un profilo di sicurezza ancora poco noto nella donna. 

Metformina 
La metformina viene utilizzata nella terapia del diabete mellito di tipo 2 non insulino-dipendente per la sua capacità di migliorare la sensibilità dei recettori per l'insulina. Il farmaco è stato recentemente proposto nella terapia della sindrome dell'ovaio policistico ove il difetto della risposta recettoriale all'insulina gioca un ruolo patogenetico determinante^64-67. 
La somministrazione di 1.000-1.500 mg di metformina (la dose comunemente impiegata per la terapia del diabete) alle pazienti affette da policistosi ovarica, oltre a ridurre le concentrazioni di ormoni androgeni sia ovarici che surrenalici^68-69, ne migliora notevolmente la performance ovulatoria e le possibilità di gravidanza^70-73. 
Gli effetti clinici sui segni cutanei di iperandrogenismo risultano significativi e, anche se richiedono almeno 6 mesi per diventare apprezzabili, a 12 mesi sono addirittura superiori a quelli conseguiti con l'impiego della classica associazione estrogeno-ciproterone a bassa dose⁷⁴. I risultati migliori si ottengono nelle pazienti coi livelli di insulina più elevati⁷⁵, ma buoni risultati sono stati descritti anche in assenza di obesità o grave resistenza all'insulina⁷⁶. 
Gli effetti indesiderati della metformina sono essenzialmente gastrointestinali (nausea, ipermotilità intestinale) e vengono minimizzati iniziando il trattamento con basse dosi, con aumenti graduali nell'arco di 3-4 settimane, sino a raggiungere la dose di 1.500 mg. Non sono state segnalate fino ad ora reazioni gravi di acidosi lattica come per l'altra biguanide, la fenformina, per questo ritirata dal commercio. L'impiego in gravidanza, anche se i dati sono limitati, non è stato finora associato a problemi di teratogenicità⁷⁷. 
Fatte salve le dovute riserve ed attenzioni per il nuovo utilizzo di un farmaco sul quale non esiste ancora una indicazione ufficiale o una esperienza di lunga durata⁷⁸, la metformina rappresenta per questi motivi un importante presidio nella terapia delle condizioni di androgenizzazione associate ad iperinsulinismo, specialmente se si vogliono ottenere risultati sulla regolarità mestruale e sulla fertilità. 

Troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone 
I tiazolidindioni trovano applicazione nel trattamento del diabete mellito per ripristinare la normale risposta all'insulina nei recettori muscolari ed epatici. Ancora prima delle sperimentazioni con la metformina erano già stati studiati in condizioni di iperandrogenismo e resistenza all'insulina (come nella policistosi ovarica) con risultati apprezzabili sia sul piano metabolico⁷⁹ che clinico, ma la descrizione di gravi effetti avversi soprattutto a livello epatico e il loro costo elevato ne ha fortemente limitato l'impiego clinico in questo ambito. 

Schemi terapeutici di combinazione
Contraccettivo + antiandrogeno 
La necessità di impedire una gravidanza durante la terapia con antiandrogeni rappresenta il motivo principale per l'associazione di un contraccettivo orale agli antiandrogeni. La riduzione della quota di androgeni liberi mediante l'incremento della proteina legante SHBG indotta dall'estrogeno rappresenta un effetto sinergico tendente a migliorare i sintomi di androgenizzazione. 
Come già descritto esistono in commercio formulazioni contenenti l'etinilestradiolo ed il classico ciproterone acetato oppure un progestinico antialdosteronico, il drospirenone, che esercita un'azione di agonismo parziale sul recettore per gli androgeni. Tuttavia se sul "classico" Diane disponiamo di una esperienza decisamente consolidata, non si può dire lo stesso per il nuovo entrato, il più "giovane" tra i contraccettivi. 
L'associazione contraccettivo-antiandrogeno risulta particolarmente vantaggiosa con lo spironolattone⁸⁰ che tenderebbe, in monoterapia, a causare polimenorrea. 
L'associazione di contraccettivi contenenti drospirenone e spironolattone dovrebbe essere evitata per il potenziale rischio di iperpotassiemia. 

Corticosteroide + antiandrogeno 
La terapia con corticosteroidi, di solito impiegata nelle iperplasie surrenali "non classiche" dette anche ad esordio tardivo, raramente ottiene effetti clinicamente rilevanti sui segni cutanei di iperandrogenismo, nonostante la normalizzazione dei livelli di androgeni circolanti⁸¹. In queste circostanze risulta utile la somministrazione di antiandrogeni, tenendo ben presente che la correzione dell'iperandrogenismo riporta la paziente ad un normale rischio di gravidanza. 

LH-RH analogo + antiandrogeno (+ estroprogestinico) 
Se la somministrazione di analoghi LH-RH a dosi ovariostatiche è in grado di fornire buoni risultati abbattendo i livelli di testosterone ed androstenedione, l'aggiunta di un antiandrogeno periferico è in grado di migliorarne decisamente l'effetto terapeutico, anche se col rischio di aumentare gli effetti indesiderati di depressione e la sindrome vasomotoria. 
Si tratta di provvedimenti terapeutici ad elevato impatto e con basso indice terapeutico che richiedono necessariamente una terapia estrogenica di sostegno per il grave rischio osteoporotico⁸². 

Antiandrogeni + metformina 
Numerose ricerche in pazienti affette da ovaie policistiche hanno mostrato la sinergia patogenetica di iperinsulinismo ed iperandrogenismo suggerendo un ruolo per gli androgeni nel peggioramento della resistenza all'insulina ed un ruolo per l'iperinsulinismo nell'aumentare la produzione e la sensibilità agli androgeni⁸³. Conseguentemente sono stati effettuati studi che hanno analizzato gli effetti della associazione tra metformina ed antiandrogeni. L'associazione metformina + flutamide si è dimostrata più efficace dei singoli farmaci in adolescenti non obese nella induzione di cicli ovulatori e nella normalizzazione del quadro ormonale⁸⁴ . 
La somministrazione di 125 mg di flutamide e 1.275 mg di metformina in 30 adolescenti non obese affette da policistosi ovarica ha prodotto effetti clinicamente già evidenti dopo 3 mesi con riduzione successiva del grasso addominale⁸⁵. 
La somministrazione di un contraccettivo orale (etinilestradiolo 20 mcg + gestodene 70 mcg) associato alle basse dosi di flutamide e metformina in giovani donne affette da policistosi ovarica, non modificava sfavorevolmente il profilo clinico e ormonale, costituendo una ipotetica scelta terapeutica, qualora i risultati preliminari venissero confermati⁸⁶. 

La prescrizione e le normative

Se la valutazione e l'accertamento degli stati di androgenizzazione iniziano spesso dall'ambulatorio del medico di famiglia, il percorso prescrittivo parte normalmente dalla visita specialistica (endocrinologo, ginecologo, dermatologo) per poi tornare al medico di medicina generale, magari per la trascrizione della ricetta sul modulario SSN. 
Nel D.L. n.23 del 17/02/1998, successivamente convertito in legge L.94 dell'8/04/98, viene esplicitamente dichiarato che nella prescrizione di un farmaco il medico deve attenersi alle indicazioni terapeutiche previste dalla autorizzazione all'immissione in commercio del Ministero della Salute (art.3 comma 1). 
In Italia, gli unici prodotti "normalmente" prescrivibili per condizioni di androgenizzazione nella donna sono i contraccettivi orali estroprogestinici e le formulazioni estrogeno-antiandrogeno contenti ciproterone acetato a basse dosi: per questi ultimi preparati, la formulazione è specificamente indirizzata alla donna e per il Diane è addirittura prevista la rimborsabilità da parte del SSN. 
I glucocorticoidi secondo la scheda tecnica sono regolarmente prescrivibili ( in categoria A quindi rimborsabili dal SSN) per l'iperplasia surrenale, e quindi per le forme di iperandrogenismo ad essa riconducibili, mentre sono chiaramente escluse le forme di androgenizzazione come la micropolicistosi ovarica, per le quali i glucocorticoidi erano frequentemente prescritti in passato. 
Nel caso di tutte le altre terapie considerate, la prescrizione negli stati di androgenizzazione della donna risulta esclusa dalle indicazioni terapeutiche. In più esistono importanti limitazioni prescrittive e gli stessi foglietti illustrativi del ciproterone, della flutamide e della finasteride contengono ­ reiterata ­ l'affermazione "l'uso del farmaco non è indicato nelle donne". Il medico di famiglia e lo specialista si trovano pertanto nella impossibilità normativa di prescrivere questi prodotti alla donna (non soltanto di indicarli come concedibili in fascia A). 
La prescrizione di ketoconazolo, cimetidina, metformina, LH-RH analoghi, tiazolidindioni e spironolattone è possibile nella donna, ma la scheda tecnica non prevede le condizioni di androgenizzazione. 
La somministrazione del ciproterone a basse dosi, in genere efficace nell'acne, non risulta normalmente utile nelle condizioni di alopecia androgenetica e utile solo nei casi meno impegnativi di irsutismo⁹¹ per cui, in tali condizioni, relativamente frequenti e fonte di non trascurabile disagio per la donna, il medico (non solo in Italia) si trova senza proposte terapeutiche percorribili. 
Con l'eccezione dei pochi farmaci succitati, la maggior parte delle prescrizioni di antiandrogeni risulta fuorilegge e pertanto perseguibile. Il problema pratico da affrontare risiede nell'individuare una strategia percorribile di prescrizione di terapie antiandrogeniche. 
L'articolo 3 al comma 2 del decreto legge precedentemente citato sostiene che in singoli casi il medico può, sotto la propria responsabilità, impiegare un farmaco al di fuori delle indicazioni autorizzate qualora ritenga in base a dati documentabili, che il paziente non possa essere utilmente trattato con i medicinali per i quali sia già stata approvata quella indicazione terapeutica e purchè tale impiego sia noto e documentato da lavori apparsi su pubblicazioni scientifiche accreditate in campo internazionale. L'impiego di farmaci al di fuori delle indicazioni risulta subordinato all'informazione del paziente e all'ottenimento del relativo consenso e comunque avviene sotto la responsabilità del medico prescrittore. Cercando di contestualizzare le strategie prescrittive alla problematica specifica della prescrizione di antiandrogeni nella donna, i riferimenti alla "diretta responsabilità" del medico devono prendere in adeguata considerazione principalmente i rischi connessi alla gravidanza, ma anche alla potenziale tossicità epatica connessa all'impiego di flutamide e ketoconazolo ed all'osteoporosi derivante dalla somministrazione degli analoghi LH-RH. In quest'ottica, il consenso informato del quale esistono proposte del tutto praticabili⁹², dovrebbe contemplare anche le informazioni relative ai possibili rischi ed ai provvedimenti che il medico intende assumere per prevenirli o limitarne la gravità. 
Il medico, quindi, deve tenere in considerazione (oltre al "costo" della cura totalmente a carico della paziente) anche il "rapporto beneficio/rischio complessivo" dove il rischio viene a comprendere anche quello per il medico, legato a potenziali sequele giuridiche della prescrizione. 

 

In aggiunta o in alternativa alle terapie ormonali, le donne che lamentano irsutismo frequentemente ricorrono a procedure cosmetiche per la rimozione periodica dei peli. La rasatura, nonostante le comuni opinioni delle pazienti, non induce un aumento della crescita pilifera87 ma causa spesso irritazione locale. 
La decolorazione è adatta solo per superfici limitate, mentre l'impiego di agenti depilanti, oltre a provocare talora irritazione locale, in alcune pazienti può indurre un peggioramento del problema. 
Le tecniche a strappo, sia con pinzetta che con ceretta, dovrebbero essere limitate il più possibile per la frequente comparsa di follicoliti. 
Alle tecniche cosmetiche classiche si è aggiunta recentemente l'applicazione topica di eflornitina in crema al 13,9% (Vaniqa). Il farmaco agisce come inibitore irreversibile dell'ornitina decarbossilasi, un enzima fondamentale nei processi di crescita del pelo. I peli nelle aree trattate non vengono rimossi, ma subiscono una miniaturizzazione ed un rallentamento nella crescita, diventando meno visibili. I dati, esposti in due studi clinici randomizzati controllati verso placebo presentati al 58° convegno della Società Americana di Dermatologia, mostrano che il problema si ripresenta entro 8 settimane dopo la sospensione del trattamento. Negli Stati Uniti, la FDA ha approvato la commercializzazione dell'eflornitina con l'esclusiva indicazione dell'irsutismo in sede facciale al fine di minimizzare la possibilità di un assorbimento sistemico, ma non esistono motivi per ritenere che il prodotto non sia attivo in altre sedi. La crema viene applicata due volte al giorno e tenuta in sede per 4 ore prima di essere rimossa: i primi risultati si osservano dopo almeno 8 settimane di trattamento. Laddove non si notassero benefici entro 4 mesi di applicazione, gli autori consigliano di interrompere il trattamento. 
Le reazioni avverse⁸⁸ sono modeste: rash cutanei, parestesie; l'effetto indesiderato più frequente (circa il 7% dei casi) è la comparsa o aggravamento dell'acne. 
La depilazione con elettrocoagulazione dei follicoli è una metodica che può fornire risultati soddisfacenti, ma richiede numerose sedute diluite nel tempo ed è relativamente sgradevole89 e costosa. 
Da qualche tempo hanno avuto notevole diffusione le tecniche di depilazione mediante laserterapia locale, finalizzata ad indurre un danno termico ai follicoli senza arrecare danno ai tessuti circostanti (fototermolisi selettiva). Si tratta di tecniche relativamente recenti (i primi studi risalgono agli anni '80, ma le apparecchiature laser sono entrate nell'uso routinario alla fine degli anni '90), finora oggetto di studi di modeste dimensioni, e metodologicamente discutibili. I laser utilizzati possono essere suddivisi in tre categorie in base al tipo di luce impiegato [sorgenti a luce rossa (rubino), sistemi ad infrarosso (alessandrite, diodi semiconduttori o neodymium), sorgenti a luce pulsata intensa], ma tutti producono risultati simili. Visto che il raggio luminoso viene indirizzato su strutture pigmentate, i risultati migliori si ottengono sui peli scuri in soggetti a cute chiara⁹⁰. Sono normalmente necessarie diverse sedute, al termine delle quali la cute si presenta eritematosa, leggermente ispessita, con un fastidio di intensità variabile che dura 1-3 giorni. Nel 10-15% delle pazienti, il trattamento è complicato dalla formazione di bolle e croste, nel 20-30% dei casi residua iperpigmentazione transitoria mentre nel 10% residuano discromie o ipopigmentazione permanente; queste sequele sono meno frequenti nelle pazienti sottoposte all'applicazione di laserterapie a lunghezze d'onda superiori (alessandrite, diodi semiconduttori).

Conclusioni
- Gli stati di androgenizzazione femminile sono relativamente frequenti ed è possibile affrontarli con soddisfazione della paziente, pur senza attendersi risultati clamorosi, se non per l'acne. 
- È indispensabile attivare un procedimento diagnostico essenziale volto ad escludere cause gravi del problema ed a fornire indizi utili per la scelta terapeutica. Una percentuale elevata di pazienti non risulterà affetta da endocrinopatie ed entrerà a far parte delle forme idiopatiche di androgenizzazione, che ugualmente possono beneficiare del trattamento. 
- La scelta del tipo di trattamento dovrebbe basarsi sulla ipotesi diagnostica ed intervenire ­ se possibile - sulla sorgente dell'eventuale iperandrogenismo. 
- Per ogni decisione terapeutica, vista la durata del trattamento, dovrebbe essere data preferenza ai farmacidotati di migliore tollerabilità e sicurezza. 
- La donna deve essere informata dei benefici temporanei delle terapie e quindi del fatto che alla sospensione (con l'eccezione dei trattamenti per acne) dovrà attendersi una ripresa del problema, di intensità non prevedibile. 
- In tutte le donne deve essere preso in considerazione il rischio di gravidanza: la scelta di utilizzare un contraccettivo orale rappresenta un momento fondamentale nella pianificazione delle strategie terapeutiche dell'androgenizzazione di tutte le pazienti a rischio di gravidanza. Tale ipotesi dovrebbe essere riconsiderata ad ogni visita. 
- Per ogni tipo di trattamento deve essere tenuta in considerazione la possibile comparsa di effetti indesiderati; in particolare per la flutamide devono essere monitorati i parametri di tossicità epatica. 
- Le indicazioni registrate della maggior parte dei farmaci non prevedono l'androgenizzazione e alcuni farmaci risultano addirittura vietati nella donna; il loro impiego è possibile solo dopo una accurata informazione della paziente, avendone ottenuto il consenso informato ai sensi di legge. 
- Nell'approccio all'irsutismo è possibile ricorrere a provvedimenti di tipo cosmetico come rasatura, decolorazione ed asportazione dei peli per strappo, con modesti effetti locali di irritazione ma senza rischio di aumentarne la crescita. 
- L'efficacia delle tecniche estetiche di elettrocoagulazione dei bulbi piliferi dipende dal grado di abilità dell'operatore come l'epilazione laser; possono causare effetti indesiderati sul pigmento cutaneo. Per entrambe i risultati non sono permanenti in quanto dopo periodi di almeno 2 anni si può assistere alla ricomparsa del problema. 

Bibliografia 
1. Hunter MH and Carek PJ. Evaluation and treatment of women with hirsutism. Am Fam Physician 2003; 67: 2565-72. 
2. Azziz R et al. Idiopathic hirsutism Endocrine Reviews 2000; 21:347-62. 
3. Lobo RA et al. Evidence for the importance of peripheral tissue events in the development of hirsutism in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57: 393-7. 
4. Guzick DS. Polycystic ovary syndrome. Obstet Gynecol 2004; 103:181-93 . 
5. Moghetti P et al. The insulin resistance in women with hyperandrogenism is partially reversed by antiandrogen treatment:evidence that androgens impair insulin action in women. J Clin Endocrinol Metab 1996;81: 952-60. 
6. Van der Spuy ZM, le Roux PA. Cyproterone acetate for hirsutism (Cochrane review) in: The Cochrane library, Issue 4, 2003. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. 
7. Carmina E, Lobo RA. A comparison of the relative efficacy of antiandrogens for the treatment of acne in hyperandrogenic women. Clinical Endocrinol 2002; 57: 231-4. 
8. Leyden J. Therapy for acne vulgaris. N Engl J Med 1997; 336: 1156-62. 
9. Carmina E, Lobo A. Treatment of hyperandrogenic alopecia in women. Fertil Steril 2003; 79:91-5. 
10. Vexiau P et al. Effects of minoxidil 2 % vs. cyproterone acetate treatment on female androgenetic alopecia: a controlled, 12 month randomized trial. Br J Dermatol 2002; 146: 992-9. 
11. Piérard-Franchimont C et al. Ketoconazole shampoo: effect of long-term use in androgenic alopecia.Dermatology 1998; 196: 474-7. 
12. Ferriman D and Gallwey JD. Clinical assessment of body hair growth in women. J Clin Endocinol 1962; 21: 1440-7. 
13. Lorenzo EM. Familial study on hirsutism. J Clin Endocrinol Metab 1970; 31: 556-64. 
14. Barth JH. How robust is the metodology for trials of therapy in hirsute women ? Clinical Endocrinol 1996;45:379-80. 
15. Barth JH. How hairy are hirsute women? Clinical Endocrinol 1997; 47:255-60. 
16. Petitti DB. Combination estrogen progestin oral contraceptives. N Engl J Med 2003; 349: 1443-50. 
17. Mastorakos G et al. Androgen and lipid profiles in adolescents with polycystic ovary syndrome who were treated with two forms of combined oral contraceptives. Fertil Steril 2002; 77:919-28. 
18. Hammond GL et al. Serum steroid binding protein concentrations distribution of progestogens and bioavailability of testosterone during treatment with contraceptives containing desogestrel or levonorgestrel.Fertil Steril 1984; 42:44-8. 
19. Abraham GE et al. Dexamethasone suppression test in the management of the hyperandrogenic patients Obstet Gynaecol 1981; 57:158-65. 
20. Coney PJ. Polycystc ovarian disease: current concepts of pathophysiology and therapy. Fertil Steril 1984;42:667-81. 
21. Neumann F. Pharmacology and potential use of cyproterone acetate. Horm Metab 1977; 1-13. 
22. Savage DCL and Swift PGF. Effect of cyproterone acetate on adrenocortical function in children with precocious puberty. Arch Dis Child 1981; 56: 218-22. 
23. Stivel MS et al. Adrenocortical function in children with precocious sexual development during treatment with cyproterone acetate. Clin Endocr 1982; 16:163-9. 
24. Hammerstein J, Cupceancu B. Behandlung des hirsutismus mit cyproteron acetat. Deut Med Wschr 1969;94: 829-34. 
25. Kauli R et al. Cyproterone acetate in treatment of precocious puberty. Arch Dis Child 1976; 51: 202-8. 
26. Kauli R et al. Treatment of precocious puberty with LHRH analogue in combination with cyproterone acetate ­further experience. Clin Endocrinol 1984; 20: 377-87. 
27. Sorgo W et al. The effects of cyproterone acetate on statural growth in children with precocious puberty.Acta Endocr 1987; 115:44-56. 
28. Venturoli S et al. Contraceptive and therapeutic effectiveness of two low-dose ethinylestradiol and cyproterone acetate regimens in the treatment of hirsute patients. Eur J Contracept Reprod Health Care 1998;3: 29-33. 
29. Miller JA. Treatment of hirsutism and acne with cyproterone acetate. Clin Endocrinol Metab 1986; 15: 373-89. 
30. Barth J. Alopecia and hirsutism: current concepts in pathogenesis and management. Drugs 1988; 35:83-91.
31. Ismail A et al. The evaluation of the role of androgens in hirsutism and the use of a new anti-androgen "cyproterone acetate" for therapy. JCE 1974; 39: 81-95.
32. Ebling FJ. Antiandrogens in dermatology. J Invest Dermatol 1977; 341-9. 
33. Committee on Safety of Medicines. Current problems 1995; 21. 
34. Watanabe S et al. Ad hoc Committee on Androcur users: three cases of hepatocellular carcinoma among cyproterone users. BMJ 1994; 344: 1567-8.
35. Rudiger T et al. Hepatocellular carcinoma after treatment with cyproterone acetate combined with ethyniloestradiol. Lancet 1995; 345:452-3. 
36. Berardesca E et al. Topical spironolactone inhibits dihydrotestosterone receptors in human sebaceous glands: an autoradiographic study in subjects with acne vulgaris. Int J Tiss Reac 1988;115-9. 
37. Shapiro G, Evron S. A novel use of spironolactone: treatment of hirsutism. J Clin Endocrinol Metab 1980;51: 429-32. 
38. Cumming DC et al. Treatment of hirsutism with spironolactone. JAMA 1982; 247:1295-8. 
39. Messina M et al. Antiandrogenic properties of spironolactone. Clinical trial in the management of female hirsutism. J Endocrinol Invest 1983; 6: 23-7. 
40. Kelestimur F, Sahin Y. Comparison of Diane 35 and Diane 35 plus spironolactone in the treatment of hirsutism. Fertil Steril 1998; 69: 66-9. 
41. Spritzer PM et al. Spironolactone as a single agent for long-term therapy of hirsute patients. Clin Endocrinol 2000; 52:587-94. 
42. Farquhar C et al. Spironolactone versus placebo or in combination with steroids for hirsutism and/or acne. In The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. 
43. Vigersky RA et al. Treatment of hirsute women with cimetidine. N Engl J Med 1980; 303: 1042. 
44. Golditch IM, Price VH. Treatment of hirsutism with cimetidine. Obstet Gynecol 1990; 75: 911-3. 
45. Lissak A et al. Treatment of hirsutism with cimetidine: a prospective randomized controlled trial. Fertil Steril 1989; 51:247-50. 
46. Vidal Puig AJ et al. Ketoconazole therapy: hormonal and clinical effects in non tumoral hyperandrogenism.Eur J Endocrinol 1994; 130: 333-8. 
47. Venturoli S et al. A prospective randomized trial comparing low dose flutamide, finasteride, ketoconazole, and cyproterone acetate-estrogen regimens in the treatment of hirsutism. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:1304-10. 
48. Ibanez L et al. Treatment of hirsutism, hyperandrogenism, oligomenorrhea, dyslipidemia, and hyperinsulinism in nonobese, adolescent girls: effect of flutamide. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3251-5. 
49. Cusan L et al. Treatment of hirsutism with the pure antiandrogen flutamide. J Am Acad Dermsatol 1990;23: 462-9. 
50. Falsetti L, Gambera A. Comparison of finasteride and flutamide in the treatment of idiopathic hirsutism.Fertil Steril 1999; 72:41-6. 
51. Muderris II et al. A prospective, randomized trial comparing flutamide (250 mg/d) and finasteride (5 mg/d) in the treatment of hirsutism. Fertil Steril 2000; 73:984-7. 
52. Wysowski DK et al. Fatal and nonfatal hepatotoxicity associated with flutamide. Ann Int Med 1993;118:860-4. 
53. Farmacovigilanza news anno 1 n. 5/6 2004. Ministero della Salute. 
54. Carmina E, Lobo RA. Gonadotrophin-releasing hormone agonist therapy for hirsutism is as effective as high dose cyproterone acetate but results in a longer remission. Hum Reprod 1997; 12:663-6. 
55. De Leo V et al. Hormonal and clinical effects of GnRH agonist alone, or in combination with a combined oral contraceptive or flutamide in women with severe hirsutism. Gynecol Endocrinol 2000; 14:411-6. 
56. Pazos F et al. Prospective randomized study comparing the long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist triptorelin, flutamide, and cyproterone acetate, used in combination with an oral contraceptive, in the treatment of hirsutism. Fertil Steril 1999; 71:122-8. 
57. Bayram F et al. Comparison of high ­ dose finasteride (5 mg/day ) versus low ­ dose finasteride (2,5 mg/day) in the treatment of hirsutism. Eur J Endocrinol 2002; 147:467-71. 
58. Erenus M et al. Comparison of finasteride versus spironolactone in the treatment of idiopathic hirsutism.Fertil Steril 1997; 68: 1000-3. 
59. Tartagni M et al. Comparison of Diane 35 and Diane 35 plus finasteride in the treatment of hirsutism. Fertil Steril 2000; 73:718-23. 
60. Sahin Y et al. Comparison of Diane 35 and Diane 35 plus finasteride in the treatment of hirsutism. Fertil Steril 2001; 75:496-500. 
61. Fruzzetti F et al. Treatment of hirsutism: comparisons between different antiandrogens with central and peripheral effects. Fertil Steril 1999; 71:445-51. 
62. Moghetti P et al. Comparison of spironolactone, flutamide, and finasteride efficacy in the treatment of hirsutism: a randomized, double blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 89-94. 
63. Thompson IM et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349: 215-24. 
64. Diamanti-Kandarakis E et al. Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 1998; 138:269-74. 
65. Duleba A J et al. Metformin therapy decreases hyperandrogenism and hyperinsulinemia in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2000; 73:1149-54. 
66. Nando LG, Rai R. Metformin therapy in the management of polycystic ovary syndrome:endocrine, metabolic and reproductive effects. Gynecol Endocrinol 2001; 15: 373-80. 
67. Warren K. Polycystic ovary syndrome: a new direction in treatment. MJA 1998; 169:537-40. 
68. Arslanian SA et al. Metformin therapy in obese adolescents with polycystic ovary syndrome and impaired glucose tolerance: amelioration of exaggerated adrenal response to adrenocorticotropin with reduction of insulinemia\insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1555-59. 
69. Burghen GA et al. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 1980; 50: 113-6. 
70. Ibanez L et al. Sensitization to insulin induces ovulation in nonobese adolescents with anovulatory hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3595-8. 
71. Barbieri R L. Induction of ovulation in infertile women with hyperandrogenism and insulin resistance. Am J Obs Gynecol 2000; 183:1412-8. 
72. Nestler JE et al. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1998; 338:1876-80. 
73. Lord JM et al. Insulin sensitising drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, d-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome (Cochrane review). In the Cochrane Library, Issue 3. 2003. Oxford . Update Software. 
74. Harborne L et al. Metformin or antiandrogen in the treatment of hirsutism in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4116-23. 
75. Moghetti P et al. Metformin effects on clinical features, endocrine and metabolic profiles and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome: a randomized double blind , placebo-controlled 6 month trial, followed by open long-term clinical evaluation. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 139-46. 
76. Morin-Papunen L et al. Metformin versus ethinyl estradiol-cyproterone acetate in the treatment of nonobese women with polycystic ovary syndrome: a randomized study. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:148-56. 
77. Heard MJ, Pierce A, Carson SA, Buster JE. Pregnancies following use of metformin use for ovulation induction in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2002; 87:524-9. 
78. Harborne L et al. Descriptive review of the evidence for the use of metformin in polycystic ovary syndrome. Lancet 2003; 361: 1894-901. 
79. Hasegawa I et al. Effect of troglitazone on endocrine and ovulatory performance in women with insulin resistance-related polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 1999; 71: 323-7. 
80. Pittaway DE et al. Spironolactone in combination drug therapy for unresponsive hirsutism. Fertil Steril1985; 43: 878-82. 
81. Jeffcoate W. The treatment of women with hirsutism. Clinical Endocrinol 1993; 39:143-50. 
82. Lemay A and Faure N. Sequential estrogen-progestin addition to gonadotropin releasing hormone agonost suppression for the chronic treatment of ovarian hyperandrogenism: a pilot study. J Clin Endiocrinol Metab1994; 79:1716-22. 
83. Paoletti AM et al. Treatment with flutamide improves hyperinsulinemia in women with idiopathic hirsutism.Fertil Steril 1999; 72:448-53. 
84. Ibanez L et al. Additive effects of insulin-sensitizing and anti-androgen treatment in young, nonobese women with hyperinsulinism, hyperandrogenism, dyslipidemia, and anovulation. J Clin Endocrinol Metab 2002 ;87: 2870-4. 
85. Ibanez L et al. Low-dose flutamide­metformin therapy reverses insulin resistance and reduces fat mass in nonobese adolescents with ovarian hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:2600-6. 
86. Ibanez L, de Zegher F. Low-dose combination of flutamide, metformin and an oral contraceptive for non-obese, young women with polycystic ovary syndrome. Human Reproduction 2003; 18:57-60. 
87. Peereboom-Wynia JD. Effect of various methods of depilation on density of hairgrowth in women with idiopathic hirsutism. Arch Dermatol Forsch 1972; 272: 164-76. 
88. Hickman JG et al. Human dermal safety studies with eflornitine HCl 13,9% cream (Vaniqua) a novel treatment for excessive facial hair. Curr Med Res Opin 2001; 16: 267-75. 
89. Azziz R. The evaluation and management of hirsutism. Obstet Gynecol 2003; 101: 995-1007. 
90. Sanchez LA et al. Laser hair reduction in the hirsute patient: a critical assessment. Human Reprod Update2003; 8: 347-62. 
91. Conn J, Jacobs H. Managing hirsutism in gynaecological practice. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: 687-96. 
92. Bozzini L, Lombardo G. Prescrizioni di medicinali per indicazioni e modalità di impiego diverse da quelle autorizzate dal Ministero della salute. Medicina Pratica 2003; 4: 221-4.