BUSSOLA

Classe C del PTN. L'accesso dei pazienti al farmaco è garantito attraverso l'acquisto da parte delle aziende sanitarie per l'impiego ospedaliero e per l'impiego domiciliare tramite distribuzione diretta.

Indicazioni approvate: In associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento di pazienti con infezione da HIV che sono stati trattati e non hanno risposto positivamente a regimi contenenti almeno un prodotto medicinale appartenente a ciascuna delle seguenti classi di antiretrovirali, inibitori della proteasi, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, oppure che sono intolleranti alle terapie antiretrovirali precedenti.

Proprietà farmacologiche
Enfuvirtide è un peptide sintetico di 36 aminoacidi, capostipite di una nuova classe di antiretrovirali, gli "inibitori della fusione". Legandosi ad una glicoproteina dell'HIV (la gp41) in sede extracellulare e impedendole di modificare la propria conformazione, questi farmaci bloccano la fusione tra la membrana esterna del virus e la membrana della cellula ospite e impediscono all'RNA virale di penetrare nella cellula stessa¹. Grazie al nuovo bersaglio virale, in vitro l'enfuvirtide è attivo contro ceppi selvatici di laboratorio e isolati clinici e contro ceppi resistenti a 1, 2 o 3 classi di altri antiretrovirali. Le mutazioni negli aminoacidi della gp41 che conferiscono resistenza all'enfuvirtide non conferiscono una resistenza crociata agli inibitori della proteasi o agli inibitori della trascrittasi inversa¹. Dosi subottimali di enfuvirtide somministrate in monoterapia sono state associate allo sviluppo di mutazioni nella gp41².
L'enfuvirtide non può essere utilizzato per via orale. Dopo somministrazione sottocutanea, la biodisponibilità è intorno all'80%³; l'assorbimento è analogo se iniettato nell'addome, nella coscia o nel braccio. Legato per il 92% alle proteine plasmatiche, l'enfuvirtide viene catabolizzato negli aminoacidi costituenti con successivo riciclaggio degli aminoacidi nel pool corporeo³. Dopo una dose sottocutanea di 90 mg, l'emivita del farmaco è di circa 4 ore⁴. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica o renale.

Studi clinici
L'attività clinica dell'enfuvirtide è stata valutata in due studi multicentrici, controllati (TORO 1 e TORO 2), della durata di 24 settimane, aventi lo stesso disegno sperimentale, condotti su 1.013 pazienti adulti (età media 42 anni) con infezione da HIV^5,6. I pazienti arruolati avevano una carica virale di almeno 5.000 copie di RNA per millilitro e presentavano una resistenza documentata nei confronti degli inibitori nucleosidici e non nucleosidici della trascrittasi inversa e degli inibitori della proteasi con i quali erano stati precedentemente trattati per almeno 3-6 mesi. I pazienti sono stati randomizzati alla sola terapia di base ottimizzata [Optimized Regimen Only (TORO)], costituita da 3-5 antivirali scelti sulla base dell'anamnesi del trattamento precedente e di misurazioni della resistenza virale tramite test genotipico e fenotipico o alla terapia di base ottimizzata più enfuvirtide (90 mg due volte al giorno), in rapporto di 2:1. Alla 24^a settimana, i risultati combinati dei due studi, analizzati col criterio dell'"intention to treat", indicavano una diminuzione della carica virale (principale misura di esito) e un aumento dei linfociti CD4 statisticamente significativi nel gruppo trattato con enfuvirtide (-1,55 log₁₀ copie di HIV-RNA/ml; +71 cellule/mm³) rispetto al gruppo di controllo (- 0,71 log₁₀ copie/ml; +35 cellule/mm³)^5,6. La percentuale di pazienti trattati con enfuvirtide che hanno raggiunto l'obiettivo di meno di 50 copie di RNA virale/ml è stata del 15,9% contro 6,3% col solo regime ottimizzato. In entrambi i gruppi, la riduzione maggiore della carica virale si è osservata nei pazienti la cui terapia di base ottimizzata conteneva due o più farmaci antiretrovirali attivi⁷. La durata della risposta non è nota, ma gli studi sono ancora in corso e la prossima valutazione è programmata a 48 settimane.
In un piccolo studio⁸, l'enfuvirtide è stata somministrato due volte al giorno, al dosaggio di 30 o 60 mg/m², in aggiunta alla terapia antivirale ottimizzata, a 14 pazienti pediatrici di età compresa tra 4 e 12 anni che presentavano una carica virale di 26,9 copie/ml e una mediana di 523 CD4+/mm³. Dopo 24 settimane, 10 bambini hanno ottenuto una soppressione virologica 1 log, 6 hanno raggiunto un valore di HIV-RNA inferiore a 400 copie/ml e 3 inferiore a 50 copie/ml⁸.

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati comparsi più frequentemente nel corso delle 24 settimane previste dai due studi clinici sono state le reazioni locali nella sede dell'iniezione, in particolare dolore, indurimento, eritema, noduli e cisti, prurito, ecchimosi, che hanno complessivamente interessato la quasi totalità dei pazienti (98%)^5,6. Tali reazioni si sono manifestate per lo più durante la prima settimana di somministrazione e sono state di gravità tale da indurre il 3% dei pazienti a sospendere il trattamento e il 9,4% a far ricorso ad analgesici.
Altri effetti indesiderati con una incidenza superiore al 10% sono stati insonnia e cefalea. Infezioni nel sito di inoculo, comprendenti ascessi e cellulite, hanno interessato l'1,1% dei soggetti.
Nei pazienti trattati con enfuvirtide si è inoltre osservato un aumento significativo (circa 8 volte) della frequenza di polmonite batterica per cause ignote⁵ e un aumento della eosinofilia non associata a ipersensibilità sistemica. Occasionalmente sono state segnalate reazioni di ipersensibilità che in due pazienti sono risultate gravi e si sono ripresentate con la successiva somministrazione del farmaco. Non sono stati identificati fattori di rischio che permettano di prevedere la comparsa o la gravità di ipersensibilità all'enfuvirtide.

Avvertenze e precauzioni
Nel decidere una nuova terapia di base per i pazienti con precedenti plurifallimenti terapeutici è necessario considerare attentamente la storia del trattamento del singolo paziente e il tipo di mutazioni associate ai vari farmaci antiretrovirali tramite test genotipico. Se viene aggiunta al trattamento in corso, senza un adeguato adattamento del regime inefficace, l'enfuvirtide mostra una risposta modesta e comporta il rapido sviluppo di resistenza¹.
I pazienti devono essere mantenuti sotto attento controllo per l'insorgenza di sintomi e segni di polmonite.

Interazioni
L'enfuvirtide non ha alcuna influenza sugli enzimi CYP450 e non interagisce con farmaci metabolizzati da questo sistema enzimatico epatico.

Dosaggio e modalità di somministrazione
Negli adulti e negli adolescenti con età superiore ai 16 anni, la dose raccomandata di enfuvirtide è di 90 mg due volte al giorno per somministrazione sottocutanea nella parte superiore del braccio, nella parte anteriore della coscia o nell'addome³. Nei bambini con più di 6 anni, negli studi in corso viene utilizzata una dose di circa 2mg/kg due volte al giorno.
Il farmaco deve essere ricostituito solo con 1,1 ml di acqua per preparazioni iniettabili; 1 ml di soluzione così ottenuta contiene 90 mg di enfuvirtide. La polvere liofilizzata può richiedere sino a 45 minuti per disciogliersi completamente³; per facilitare la solubilizzazione è sufficiente picchiettare delicatamente il flaconcino, evitando di agitarlo o di capovolgerlo per evitare il formarsi di un eccesso di schiuma. Un volta ricostituita, la soluzione deve essere impiegata entro 24 ore e deve essere conservata in frigorifero se non viene iniettata immediatamente³.

Costo
L'enfuvirtide è disponibile con un kit contenente il fabbisogno di un mese di siringhe, flaconi di farmaco e solvente: ha un costo al pubblico di 3.294 euro.
 

Bibliografia
1. Kilby JM, Eron JJ. Novel therapies based on mechanism of HIV-1 cell entry. N Engl J Med 2003; 348:2228-38.
2. Wei X et al. Emergence of resistant human immunodeficiency virus type 1 in patients receiving fusion inhibitor (T-20) monotherapy. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:1896-905.
3. Fuzeon. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Roche, 27/5/2003.
4. Zhang X et al. Pharmacokinetics of plasma enfuvirtide after subcutaneous administration to patients with human immunodeficiency virus: inverse gaussian density absorption and 2-compartment disposition. Clin Pharmacol Ther 2002; 72:10-19.
5. Lalezari JP et al. for the TORO 1 Study Group. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America. N Engl J Med 2003; 348:2175-85.
6. Lazzarin A et al. for the TORO 2 Study Group. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med 2003; 348:2186-95.
7. Tashima KT and Carpenter CCJ. Fusion inhibition ­ A major but costly step forward in the treatment of HIV-1. N Engl J Med 2003; 348:2249-50.
8. Church JA et al. Safety and atiretroviral activity of chronic subcutaneous administration of T-20 in human immunodeficiency virus 1-infected children. Pediatr Infect Dis 2002; 21:653-9.