DALLA MEDICINA GENERALE

Introduzione
L'impiego di una terapia antibiotica per via sistemica può indurre la comparsa di diarrea. Nella maggior parte dei casi, se l'antibiotico viene sospeso prontamente, la diarrea è autolimitante. Nel 20% circa dei pazienti, l'effetto indesiderato è però causato dalla sovracrescita di un batterio, il Clostridium difficile, che "sostituisce" la normale flora microbica intestinale. In questo caso, la complicanza prende il nome di "Clostridium Difficile-Associated Diarrhea (CDAD) e di Colite Pseudomembranosa in rapporto al quadro endoscopico, che si osserva in alcuni pazienti, caratterizzato da pseudomembrane.
Il C. difficile è un batterio Gram-positivo sporigeno, anaerobico, capace di produrre due tossine (A e B) che danneggiano gravemente la mucosa intestinale provocando diarrea e colite. Il C. difficile è responsabile del 15-30% dei casi di diarrea nei pazienti ricoverati in ospedale; il suo riscontro nella popolazione ambulatoriale risulta piuttosto raro. Tuttavia, poiché la tendenza attuale è quella di dimettere precocemente i pazienti dall'ospedale e sul territorio esistono comunità di persone anziane seguite dal medico di medicina generale in strutture degenziali, l'infezione da C. difficile deve essere presa in seria considerazione anche nell'ambito della medicina di base in tutti i pazienti che, trattati con antibiotici nei 2 mesi precedenti, presentino un quadro di diarrea, non responsiva alla semplice sospensione degli antibiotici, specie se associata a febbre e ad altri segni o sintomi caratteristici (Tabella 1). 

Tabella 1. Quadro clinico della diarrea da C. difficile

Le tappe etiopatogenetiche principali della CDAD consistono, innanzitutto, nella alterazione della normale flora intestinale indotta dalla terapia antibiotica, cui segue la colonizzazione da parte del C. difficile, che elabora le tossine A e B a loro volta responsabili del successivo grave processo infiammatorio a carico del colon. 
Il Clostridium viene acquisito e trasmesso per via oro-fecale, ma la sua acquisizione non è sufficiente a sviluppare la CDAD. Molti pazienti, infatti, risultano solo portatori asintomatici; il quadro infettivo può manifestarsi in tutte le sue espressioni solo se coesistono dei fattori predisponenti. Tra questi, oltre il tipo di C. difficile, (es. il ceppo J9), vanno ricordati l'età avanzata, la gravità della malattia di base, un intervento chirurgico sull'intestino, l'utilizzo di farmaci che alterano la normale motilità intestinale, inclusi i clismi intestinali. Un ruolo determinante riveste, tuttavia, il tipo di terapia antibiotica instaurata. Non tutti gli
antibiotici, infatti, sono implicati con uguale frequenza nella induzione delle CDAD e la Tabella 2 illustra questa diversa patogenicità.

  Il quadro clinico
Il quadro clinico può essere variabile sia nelle sue manifestazioni che nella sua gravità. La Tabella 1 riassume le caratteristiche cliniche più importanti indicando anche le complicazioni, spesso gravi, che si possono verificare, soprattutto nei pazienti nei quali la diagnosi corretta non viene posta tempestivamente e, perciò, il trattamento non viene attuato con la dovuta precocità. 
Considerata l'aspecificità del quadro clinico (salvo il riscontro delle pseudomembrane alla colonscopia), il sospetto diagnostico clinico richiede conferma tramite determinazione nelle feci delle tossine prodotte dal C. difficile, oggi fattibile grazie alla disponibilità di test sufficientemente sensibili e specifici. 


Gli obiettivi del trattamento
Il trattamento si propone di raggiungere tre tipi di obiettivi: guarire l'infezione, prevenire le complicanze e le recidive, impedire la diffusione dell'infezione. 

 
Guarire l'infezione 
Per guarire l'infezione sono state valutate tre possibili strategie: la prima, tendente ad eliminare dall'intestino il C. difficile con l'impiego di farmaci battericidi; la seconda volta a neutralizzare gli effetti deleteri delle tossine prodotte dal C. difficile con l'uso di resine che "legano" le tossine e ne favoriscono l'eliminazione; la terza mirante a ripristinare una flora colonizzante intestinale "normale" attraverso l'impiego di probiotici, cioè microorganismi, non patogeni per l'uomo, in grado di competere con il C. difficile. 
Va comunque ricordato come il primo, e più importante, provvedimento da adottare sia quello di sospendere la terapia antibiotica e idratare il paziente. Sulla base di quanto emerso in alcuni studi prospettici, questo intervento, da solo, è in grado di portare a risoluzione la CDAD nel 20% circa dei pazienti. Nel caso in cui la terapia antibatterica in atto non possa essere sospesa per la gravità dell'infezione sottostante, si cercherà di sostituire gli antibiotici "ad alto rischio" con altri a rischio inferiore (v. Tabella 2). La maggior parte dei pazienti richiede però una terapia mirata. 
Anche se, sperimentalmente, molti farmaci possiedono attività battericida nei confronti del C. difficile, quelli dimostratisi efficaci nei pazienti affetti da CDAD in studi clinici controllati sono solo tre: il metronidazolo (Deflamon) e due glicopeptidi, la vancomicina (Vancocina A.P.) e la teicoplanina (Targosid). Essi rappresentano perciò gli antibatterici di scelta. Tra questi farmaci, secondo un consenso unanime, il metronidazolo va impiegato per primo, non perché sia più efficace dei glicopeptidi, ma per il minor rischio di favorire l'emergenza di enterococchi vancomicina­resistenti e per il costo inferiore. Le principali caratteristiche del metronidazolo sono illustrate nella Tabella 3. 

In alcuni casi, tuttavia, la scelta deve cadere su un glicopeptide. Tali circostanze sono rappresentate dal fallimento di una terapia appropriata con metronidazolo, dalla impossibilità di un suo utilizzo per le ragioni più varie (intolleranza, tossicità, resistenze) o un quadro particolarmente grave della CDAD. Quest'ultima motivazione, inclusa in molte "linee guida", non trova però giustificazione in una superiore efficacia dei glicopeptidi rispetto al metronidazolo dimostrata in studi clinici controllati. Deriva, forse, dal fatto che l'impiego dei glicopeptidi garantisce una elevata attività battericida nelle feci che rimane costante per tutta la durata della terapia, mentre la quantità di metronidazolo determinabile a livello fecale tende a diminuire nel tempo con la riduzione della diarrea (per un migliore assorbimento?) scendendo al di sotto dei livelli ritenuti battericidi. La Tabella 4 riassume le caratteristiche dell'impiego dei glicopeptidi. La scelta tra vancomicina e teicoplanina può essere guidata dalla considerazione che la vancomicina è disponibile sotto forma di capsule e può vantare sicuramente una maggiore casistica d'impiego, e dal costo per ciclo terapeutico. 

In seconda istanza devono essere presi in considerazione altri tre antibatterici: la bacitracina (in Italia disponibile solo in associazione alla neomicina e ad un dosaggio decisamente troppo basso rispetto a quello ottimale), l'acido fusidico (non in commercio nel nostro paese) e la rifampicina. Per quanto attivi nei confronti del C. difficile, questi farmaci risultano di minore efficacia rispetto a quelli di prima linea. Le loro caratteristiche d'impiego sono illustrate nella Tabella 5.

In letteratura numerosi dati documentano l'efficacia comparativa delle varie opzioni antibatteriche disponibili e la Tabella 6 riassume le informazioni più rilevanti: percentuali di efficacia, di recidive, rapidità media di risoluzione del quadro clinico e costo, ove disponibile. Gli schemi terapeutici indicati sono da considerare equivalenti in termini di efficacia anche se non esistono studi di confronto adeguati tra i vari dosaggi e durata di trattamento per ogni singolo farmaco. 

Su due problemi i dati disponibili non forniscono risposte altrettanto sicure: il trattamento nei pazienti che non possono assumere farmaci per via orale e la terapia delle recidive. 
Riguardo al primo aspetto, la letteratura riporta soltanto serie molto piccole di pazienti e casi aneddotici dai quali vengono tratte indicazioni di comportamento di dubbia attendibilità. La Tabella 7 riassume alcuni di questi suggerimenti. 

 

Oltre al tentativo di eradicare l'infezione con farmaci battericidi si è studiata la possibilità di utilizzare farmaci capaci di legare e neutralizzare le tossine prodotte dal C. difficile. I risultati terapeutici ottenuti con l'impiego di resine a scambio ionico, il colestipolo e la colestiramina, sono stati purtroppo deludenti: solo in 1/3 circa dei pazienti trattati si sono osservati dei miglioramenti clinici. L'uso di queste due resine è perciò confinato ai casi di lieve entità ove non sia possibile un trattamento con farmaci di prima scelta o al "consolidamento" del risultato ottenuto con i farmaci battericidi al fine di ridurre le recidive. Anche in questi casi, la loro efficacia è comunque da considerarsi insoddisfacente. 
L'ultimo approccio al trattamento della CDAD che merita attenzione è quello che prevede l'uso di probiotici. Si tratta di batteri non patogeni che, una volta ingeriti, sono in grado di competere col C. difficile per la colonizzazione intestinale, ripristinando una flora microbica "normale". Questo approccio può risultare utile nel trattamento delle recidive associate alla terapia usuale di prima linea (v. dopo). 

 
Trattamento delle recidive
Sul trattamento del recidive, invece, si può contare su un maggior numero di dati, pur se controversi, anche in considerazione della rilevanza del problema. Infatti, a dispetto di una terapia adeguata, una percentuale variabile di pazienti (dal 7 al 24%, a seconda degli studi) recidiva. Di questi, una percentuale stimabile intorno al 5% presenta una serie di recidive multiple. Anche se sono stati identificati alcuni fattori di rischio per la comparsa di recidive (es. età avanzata, recente intervento chirurgico sull'intestino, entità della diarrea, particolari ceppi di C. difficile), in realtà non si sa se questi pazienti presentino una recidiva vera e propria (stesso patogeno sopravvissuto in fase sporigena durante la terapia) o se si tratti di una nuova infezione acquisita dall'ambiente. 
Molti dei pazienti con recidiva rispondono ad un nuovo trattamento con i farmaci di "prima linea", anche se non è possibile indicare lo schema di terapia più adatto. Nei casi con recidive multiple sono stati suggeriti approcci diversi, spesso aneddotici, che vengono riassunti nella Tabella 8. 

 

Il solo approccio degno di interesse è quello che utilizza i probiotici (in particolare lo Streptomyces boulardi e il Lactobacillus GG): esistono infatti studi randomizzati controllati che ne dimostrano l'efficacia in aggiunta alla terapia di prima linea nel ridurre i fallimenti terapeutici nel trattamento delle recidive (ma non della prima infezione). Per le rimanenti strategie terapeutiche mancano studi clinici controllati. 
A complemento delle indicazioni fornite sui farmaci da utilizzare nel trattamento della CDAD è importante ricordare anche quali farmaci vadano invece evitati. Anche se la presenza di diarrea può suggerire il ricorso a farmaci antiperistaltici (es. loperamide, codeina, o atropino-simili), questi farmaci devono essere assolutamente evitati in quanto sono in grado di aggravare il quadro clinico causando una stasi intestinale; la stasi intestinale, a sua volta, determina sia una maggiore durata di esposizione della mucosa intestinale alla tossina del C. difficile, accentuando il danno, sia la creazione di un ambiente più favorevole alla crescita degli anaerobi, incluso il C. difficile stesso. Questo aggravamento clinico si può manifestare anche con un quadro di megacolon tossico. 
In presenza di due gravi complicanze della CDAD anche la chirurgia può svolgere un ruolo importante. In presenza di un megacolon tossico non responsivo alla terapia medica l'approccio suggerito è quello di attuare una decompressione tramite colostomia o una diversione fecale (ileo o cecostomia) ricorrendo anche alla colectomia totale in casi estremi. In caso di perforazione del colon, l'intervento prevede la resezione del colon più o meno ampia a seconda del riscontro di perforazione singola o multipla. L'indicazione chirurgica è rara (< 1% dei casi) ed è gravata da mortalità elevata (30 ­ 50%). 

 
Prevenire le complicanze 
Disidratazione, ipoalbuminemia, batteriemia, perforazione del colon e megacolon tossico rappresentano le complicanze più frequenti. La migliore prevenzione sta nella diagnosi precoce della CDAD e nel suo pronto trattamento secondo le modalità sopra descritte. Particolare attenzione va posta al mantenimento di un adeguato equilibrio idroelettrolitico, soprattutto nei pazienti più gravi. 

Prevenire la diffusione dell'infezione
Le misure preventive che possono essere adottate sono numerose. Alcune sono di sicura efficacia e dovrebbero perciò trovare applicazione in ogni ospedale. Altre richiedono invece dati ulteriori più affidabili prima di essere adottate routinariamente. La Tabella 9 riassume le possibili opzioni. 

 

 

E' importante segnalare come anche per questa affezione siano di prioritaria importanza le usuali misure di prevenzione delle infezioni nosocomiali, che dovrebbero comunque essere adottate in un qualsiasi ospedale (uso di guanti, lavaggio delle mani, ecc.) e come una oculata e prudente pratica prescrittiva degli antibiotici possa limitare i rischi di acquisizione della CDAD. 

 
Conclusioni
La diarrea causata da C. difficile (CDAD) è una infezione che riveste crescente importanza e che oggi può essere facilmente diagnosticata e trattata, seguendo le raccomandazioni internazionali sulle modalità terapeutiche ottimali (Tabella 10). Va anche detto però che rimangono senza adeguata risposta alcuni interrogativi importanti quali l'individuazione del trattamento ottimale delle recidive, l'opportunità di trattare e come i pazienti colonizzati asintomatici e la reale utilità dei farmaci probiotici in prevenzione e terapia. E' auspicabile che ulteriori studi controllati possano fornire risposte attendibili a detti quesiti. 

Bibliografia essenziale 
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