RASSEGNE

L'endocardite batterica (e.b.), ancor oggi, nonostante i progressi diagnostici e terapeutici, resta gravata da elevata mortalità^1-4. Le frequenti sequele post-endocardite, a loro volta, sono causa di complicazioni tardive e di una ridotta aspettativa di vita⁵. E' inoltre possibile, oltreché temibile, che in un prossimo futuro l'aumento della resistenza antibiotica tra i germi Gram-positivi, che sono gli agenti eziologici più comuni di questa patologia, peggiori ulteriormente la prognosi. La prevenzione dell'e.b. rappresenta perciò un obiettivo importante. 
Da anni società scientifiche di molti paesi e studiosi autorevoli hanno elaborato raccomandazioni per la prevenzione dell'e.b., sottoponendole a periodici aggiornamenti^3,4,6-14. Nel corso dell'ampio dibattito sull'argomento, non ancora concluso, sono stati anche espressi dubbi sulla utilità e sulle reali possibilità di applicazione di tali raccomandazioni ^1,15-19. In effetti, non essendo stati condotti studi clinici controllati per dimostrare la capacità della profilassi antibiotica di prevenire l'e.b. in occasione di procedure che provocano batteriemia, non esistono dati definitivi sui quali basare le raccomandazioni. Anche un recente studio caso­controllo²⁰ solleva dei dubbi sul ruolo della profilassi antibiotica durante interventi odontoiatrici; l'autorevole editoriale di commento sulla stessa rivista²¹ sostiene però la necessità di non abbandonare le raccomandazioni disponibili, ribadendo la validità della profilassi con l'invito ad una sua applicazione più mirata. Pur in assenza di dati definitivi, sono disponibili osservazioni cliniche^22,23, studi con antibiotici in vitro, studi sulla prevenzione dell'e.b. in modelli animali²⁴, che costituiscono una base razionale delle raccomandazioni per la profilassi^4,25. 

Le cardiopatie a rischio
Si calcola che l'incidenza di e.b. sia compresa tra 10 e 60 casi per milione di persone, per anno ^2,4. Nei paesi più sviluppati, alcuni problemi emergenti come il maggior numero di persone con cardiopatia congenita che raggiungono l'età adulta, l'elevato numero di cardiopatie valvolari e congenite corrette chirurgicamente, il ricorso ormai diffuso al monitoraggio emodinamico invasivo, rappresentano fattori di rischio per l'e.b.. Il 70% circa delle e.b. si manifesta in pazienti con una preesistente cardiopatia ^2-4,25, spesso non nota al paziente o al medico curante mentre, il rimanente 30% si manifesta in persone senza precedenti cardiopatie. La gravità e la mortalità di una e.b. che insorge in un soggetto con preesistente cardiopatia sono superiori a quelle riscontrabili in persone senza storia di cardiopatia. 
È pertanto in questo gruppo di pazienti che la profilassi antibiotica risulta particolarmente importante. La strategia della profilassi è basata su valutazioni costo/efficacia e costo/beneficio e prende anche in considerazione i potenziali rischi. 
Alcune cardiopatie sono più a rischio di altre ^{1,2,4,14,20,25}, ma in assenza di dati definitivi la scelta delle cardiopatie da sottoporre o meno a profilassi è in certa misura arbitraria. 
Le cardiopatie che predispongono alla e.b. subacuta sono caratterizzate da fattori emodinamici specifici, quali un orifizio stretto attraverso il quale il sangue scorre con un gradiente pressorio elevato tra i due lati e un conseguente getto ad elevata velocità verso la cavità a pressione minore: il trauma dovuto al getto causa una lesione dell'endotelio sulla quale si depositano piastrine e fibrina che possono essere colonizzate durante una batteriemia. Questo spiega le ragioni per cui un piccolo difetto del setto interventricolare costituisce un fattore di rischio per l'endocardite, mentre non lo è un difetto del setto interatriale. 
Nel caso dell'e.b. acuta, la maggiore virulenza dei germi responsabili rende possibile la colonizzazione di valvole cardiache normali, anche in assenza di microcoaguli di piastrine e fibrina; la profilassi antibiotica ha quindi scarse possibilità di applicazione. 
Le patologie cardiache sono classificate ad alto, medio e basso rischio di endocardite (tabella 1). 
Nelle cardiopatie a rischio alto e medio la profilassi viene generalmente raccomandata in occasione di procedure che possono provocare batteriemia; nelle cardiopatie a basso rischio la profilassi non è mai raccomandata¹⁴ poiché il rischio di e.b. non è superiore a quello della popolazione generale. 
Le raccomandazioni dell'American Heart Association, pubblicate nel 1997¹⁴, a tutt'oggi le più seguite, affrontano in dettaglio il problema della profilassi in persone con prolasso della mitrale, cardiopatia assai comune e dai caratteri variabili. Secondo queste raccomandazioni devono essere sottoposte a profilassi solo le persone con rigurgito valvolare (udibile come un soffio o dimostrato come insufficienza con l'ecocardiografia Doppler) e quelle con ispessimento dei lembi valvolari (dimostrabile con l'ecocardiogramma). L'ispessimento dei lembi valvolari della valvola mitrale, nell'ambito di una degenerazione mixomatosa, può aumentare con l'età. Nei pazienti in cui il prolasso costituisce una semplice alterazione del movimento, udibile come click sistolico, che non determina anormalità di flusso, la profilassi non è raccomandata. E' possibile che queste raccomandazioni siano "eccessivamente garantiste", almeno in occasione di procedure orali e dentali²¹. Tuttavia la presenza di un click sistolico, anche in assenza di reperto auscultatorio di insufficienza mitralica, dovrebbe essere oggetto di approfondimento diagnostico. 

La batterimia e le procedure che la provocano
Alcune procedure odontoiatriche, diagnostiche o chirurgiche possono produrre batteriemia. La frequenza della batteriemia è variabile e risulta di solito maggiore per procedure orali e dentali, intermedia per procedure sulle vie genito-urinarie, modesta per procedure diagnostiche sul tratto gastro-intestinale⁴. La frequenza relativa dell'endocardite segue lo stesso ordine. La batteriemia dura abitualmente pochi minuti, durante i quali può avvenire l'insediamento dei germi sulle valvole. L'e.b. si manifesta generalmente dopo poco tempo, in media dopo 2 settimane. Per quanto non sia noto il periodo massimo di incubazione, si ritiene che un'e.b. non sia correlata alla procedura se compare a distanza di 2 (raramente 3) mesi. E' raro che una batteriemia faccia seguito ad interventi chirurgici eseguiti attraverso la cute adeguatamente disinfettata, mentre è possibile, o addirittura comune, se l'intervento viene effettuato in un territorio infetto. 
Batteriemie si verificano nella vita di ogni giorno nel corso di attività come masticare cibo o chewing-gum oppure lavarsi i denti con uno spazzolino, soprattutto in presenza di patologia periodontale, o dopo un clistere, o per quanto molto raramente, con la defecazione o per il semplice movimento intestinale. Queste batteriemie, dovute abitualmente ad un basso numero di germi, sono asintomatiche e non è pensabile di prevenirle con la profilassi antibiotica. È verosimile però che il rischio cumulativo che esse determinano sia superiore a quello di occasionali interventi odontoiatrici. In effetti, nella maggior parte delle endocarditi non è rilevabile anamnesticamente una procedura potenzialmente responsabile di batteriemia ^1,8,9,20. Di conseguenza i casi prevenibili con la profilassi antibiotica non sono più del 6 ­ 10 % ^3,14,17,25. 
Le procedure che provocano batteriemia sono state analizzate in dettaglio ^{1,3,4,9,14,20}.. Le tabelle 2 e 3 riportano l'elenco delle procedure per le quali la profilassi antibiotica è raccomandata o non raccomandata, in presenza di cardiopatia a rischio, secondo le indicazioni più recenti. 
La cavità orale è la porta di ingresso più frequente di germi; l'estrazione di denti e la detartrasi possono certamente causare batteriemia ed endocardite ^1,3,25, anche se secondo alcuni autori il ruolo delle procedure orali e dentali è ininfluente ^17,20,22. Altra procedura oggetto di grande discussione è la ecocardiografia transesofagea, che viene comunemente eseguita in pazienti con cardiopatia a rischio. Attualmente la profilassi viene considerata opzionale e comunque solo per persone con cardiopatia ad alto rischio (forse anche questa indicazione è eccessiva). 
L'analisi dettagliata della frequenza di batteriemia dopo le procedure mediche ed odontoiatriche va oltre lo scopo di questa rassegna. E' importante ricordare che ad uguale probabilità di batteriemia con differenti procedure non corrisponde una uguale probabilità di endocardite, essendo questa più frequente dopo procedure sulla cavità orale che dopo procedure eseguite in altri distretti corporei. 
Alcune patologie sono spesso associate a batteriemia e ad un conseguente maggior rischio di endocardite in persone con cardiopatia a rischio. Ciò vale per esempio per i cirrotici, per persone con neoplasia, diabete, insufficienza renale, o sottoposte a trattamento chemioterapico o steroideo. 

I germi responsabili e la scelta degli antibiotici per la profilassi
I germi più frequentemente responsabili di endocardite batterica subacuta sono Gram-positivi: streptococchi viridanti dopo procedure orofaringee, a carico delle vie respiratorie e dell'esofago; enterococchi dopo procedure genito-urinarie e gastrointestinali. Altri germi possono causare batteriemie durante procedure mediche (in particolare Gram-negativi per procedure genito-urinarie), ma sono più raramente responsabili di e.b.. La profilassi antibiotica va pertanto diretta contro Streptococcus viridans ed Enterococcus faecalis; non è possibile, e non è utile, indirizzarla contro tutti i germi responsabili di endocardite. 
Gli antibiotici devono essere somministrati subito prima della procedura; solo raramente è indicata una dose aggiuntiva alcune ore dopo. Deve essere assolutamente evitata la somministrazione con troppo anticipo o a troppa distanza dalla procedura; un uso eccessivo di farmaci favorirebbe soltanto un aumento di resistenza agli antibiotici. 
I meccanismi mediante i quali i farmaci assicurano una protezione nei confronti dell'endocardite non sono ben compresi e potrebbero essere molteplici: riduzione della frequenza di batteriemia (uno studio non ha però dimostrato questo effetto²⁶); riduzione della dimensione dell'inoculo; riduzione della capacità di aderenza degli streptococchi ai microcoaguli di piastrine e fibrina; danneggiamento dei germi e riduzione della loro vitalità. 
Quando possibile, dovrebbero essere scelti farmaci battericidi; la modalità di somministrazione dovrebbe essere semplice per favorire l'adesione di medico e paziente ai protocolli. Nella tabella 4 vengono riportati gli schemi di trattamento antibiotico da adottare¹⁴. Le raccomandazioni tengono conto delle esperienze accumulate negli anni in vari paesi e di studi recenti di farmacocinetica ^9,10,11,27. Per le procedure a livello del cavo orale, delle vie respiratorie e dell'esofago viene indicata la somministrazione dell'antibiotico per via orale, mentre per le procedure genito-urinarie e gastrointestinali in pazienti ad alto rischio sono ancora consigliati regimi parenterali, che sono però di difficile attuazione in persone non ospedalizzate. 

Altre misure di prevenzione
I pazienti con cardiopatia devono curare molto l'igiene orale, evitando cibi cariogeni, lavandosi accuratamente i denti dopo i pasti con uno spazzolino morbido, eseguendo regolarmente le visite e i trattamenti odontoiatrici adeguati. Prima di ogni procedura orale, per disinfettare i solchi gengivali è consigliato l'uso di collutori a base di iodopovidone o clorexidina. Alcuni consigliano sciacqui giornalieri con antisettici al fine di ridurre le gengiviti e la formazione di placca. 
Nei giovani con cardiopatie congenite è raccomandata una meticolosa cura della cute; l'acne ed i foruncoli cutanei devono essere trattati in modo atraumatico, senza schiacciare, per evitare batteriemie stafilococciche. Il mordersi le unghie può essere causa di paronichia e successivamente di batteriemia ed endocardite ³. 
Le infezioni del tratto genito-urinario o in altre sedi vanno diagnosticate e trattate prima di una procedura in questi territori. Le donne con cardiopatie a rischio non devono usare la spirale come metodo anticoncezionale, per il rischio di endometrite e di successiva batteriemia. 
Queste misure non sono state oggetto di studi controllati, ma sono semplici, sicure e poco costose. Secondo alcuni autori potrebbero ridurre la frequenza di batteriemie di 2-4 volte ⁴. 

Pazienti già in trattamento con antibiotici
Se il paziente da sottoporre a profilassi sta già assumendo un antibiotico tra quelli indicati per la profilassi dell'endocardite, è bene utilizzarne uno di una classe differente. Un esempio classico riguarda i pazienti in trattamento con penicillina per la profilassi secondaria della febbre reumatica. In questi casi le dosi di antibiotico risultano inadeguate per la prevenzione dell'e.b.; inoltre queste persone possono albergare streptococchi viridanti tolleranti o resistenti alla penicillina; per la profilassi dell'e.b. è quindi necessario ricorrere ad un farmaco di un'altra classe, per es. la clindamicina. Quando in pazienti con cardiopatia a rischio si devono eseguire più procedure orali o dentali che non possono essere concluse in una sola seduta è opportuno interporre 10 ­ 14 giorni tra due sedute successive per permettere alla flora orale normale di ristabilirsi dopo il trattamento profilattico. 
Nei pazienti in trattamento con anticoagulanti, quando è possibile, l'antibiotico va impiegato per via orale o per via endovenosa, mai per via intramuscolare. Nei pazienti con protesi valvolari la profilassi va preferibilmente attuata per via endovenosa. 

Rischio di endocardite in pazienti che hanno avuto interventi cardiovascolari
In alcune patologie il rischio di e.b. non viene modificato dall'intervento e pertanto è presente per tutta la vita (tabella 1). Il rischio di endocardite aumenta dopo un intervento per posizionare una protesi valvolare. In altre situazioni, come la chiusura di un difetto interventricolare o di un dotto arterioso il rischio di endocardite diminuisce progressivamente e 6 mesi dopo l'intervento è uguale a quello della popolazione generale se la correzione è completa. 
La chirurgia coronarica non determina un incremento del rischio di e.b. e quindi non richiede profilassi in occasione di procedure a rischio di batteriemia. 
Non esistono dati che possano supportare raccomandazioni in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. In genere vengono consigliati i regimi usati per i pazienti con cardiopatie a rischio medio. 

Profilassi in caso di procedure che interessano tessuti infetti
Nel caso di interventi chirurgici su tessuti infetti o di semplici drenaggi di raccolte purulente è possibile che si determinino batteriemie dovute agli stessi germi responsabili dell'infezione. In pazienti con cardiopatia a rischio medio o alto di endocardite è consigliata una profilassi antibiotica prima della procedura. Nella tabella 5 sono riportate le raccomandazioni dell'American Heart Association ¹⁴. 

Analisi costo/efficacia
Da uno studio è emerso che la penicillina parenterale, impiegata per la prevenzione dell'e.b. in pazienti con prolasso mitralico, può provocare più morti per anafilassi di quelle causate dall'endocardite in assenza di profilassi²⁸. È vero che queste conclusioni valgono solo nei pazienti con prolasso della mitrale, ma sottolineano la necessità di riservare la profilassi alle procedure ad alto rischio di batteriemia in pazienti con cardiopatie a rischio alto o medio. Utilizzando la profilassi per via orale, che è meno costosa e che solo in rari casi provoca anafilassi, è ridurre la mortalità, ma a costi estremamente elevati ^4,28,29. Non esistono analisi costo/efficacia riguardanti le raccomandazioni di profilassi più recenti. 

Problemi medico-legali
Negli Stati Uniti, sono frequenti le richieste di indennizzo per la comparsa di endocardite in pazienti non sottoposti a profilassi. È verosimile che i cambiamenti nella organizzazione sanitaria in corso in Italia provochino un aumento del livello di contenziosità anche nel nostro paese. In linea di massima è molto difficile, se non impossibile, dimostrare che la mancata somministrazione dell'antibiotico sia responsabile dell'endocardite nel singolo paziente. Viceversa un lungo periodo di incubazione tra la procedura e l'endocardite può consentire di escludere con ragionevole certezza un nesso di causalità. Lo standard di comportamento che il medico o il dentista dovrebbero seguire è questo:

Conclusioni
La prevenzione dell'e.b. subacuta è auspicabile a causa della gravità e letalità di questa patologia. La profilassi antibiotica si è dimostrata efficace nella prevenzione dell'e.b. in modelli animali, ma nell'uomo la sua utilità non è mai stata provata. In ogni caso, anche riconoscendole una efficacia del 100 %, potrebbe prevenire solo un modesto numero di e.b. per i seguenti motivi:

Il costo della prevenzione di un singolo caso di e.b. è piuttosto elevato. 
Nonostante queste limitazioni la profilassi antibiotica per la prevenzione dell'e.b. subacuta è una pratica medica accettata e consigliata per pazienti selezionati. La profilassi antibiotica non viene adeguatamente applicata, soprattutto perché il medico che esegue la procedura a rischio di batteriemia non è di solito il medico personale del paziente e quindi non è a conoscenza della patologia cardiaca che pone il paziente a rischio di endocardite. Occorre che il paziente a rischio sia adeguatamente informato dal proprio medico curante del perché, quando e come adottare le misure di profilassi per garantirne il successo³⁰. In ogni caso, la profilassi antibiotica non è il solo intervento per la prevenzione dell'e.b.: nei pazienti con cardiopatia sono necessarie infatti anche adeguate misure di igiene orale e dentale. 

Bibliografia
1. van der Meer JMT et al. Epidemiology of bacterial endocarditis in Netherlands. II. Antecedent procedures and use of prophylaxis. Arch Intern Med 1992; 152: 1869-73. 
2. van der Meer JMT et al. Epidemiology of bacterial endocarditis in Netherlands. I Patient characteristics. Arch Intern Med 1992; 152: 1863-68. 
3. Child JS. Risks for and prevention of infective endocarditis. Cardiology Clinics 1996; 14: 327-43. 
4. Durack DT. Prevention of infective endocarditis. N Engl J Med 1995; 332: 38-44. 
5. Tornos MP et al. Long-term complications of native valve infective endocarditis in non addicts. A 15 year follow-up study. Ann Intern Med 1992; 117: 567-72. 
6. Working party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. The antibiotic prophylaxis of infective endocarditis. Lancet 1982; 2: 1323-6. 
7. Simmons NA et al. Antibiotic prophylaxis of infective endocarditis. Recommendations from the endocarditis Working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. Lancet 1990; 335: 88-9. 
8. Kaye D and Abrutyn E. Prevention of bacterial endocarditis: 1991. Ann Intern Med 1991; 114: 803-4. 
9. Leport C et al. Conference de Consensus. Prophylaxis de l'endocardite infectieuse. Sem Hôp Paris 1992; 68: 1331-1336. 
10. Simmonds NA et al. The antibiotic prophylaxis of infective endocarditis. Report of a working party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. Lancet 1992; 339: 1292-3. 
11. Leport C, Horstkotte D, Burckhardt N and the Group of Experts of the International Society for Chemotherapy. Antibiotic prophylaxis for infective endocarditis from an international group of experts toward a European Consensus. Europ Heart J 1995; 16 (Suppl B): 126-31. 
12. Delahaye F, Leport C. Prophylaxie de l'endocardite infectieuse. Press Med 1996; 25: 1923-8. 
13. Gewitz MH. Prevention of bacterial endocarditis. Curr Op Pediatr 1997; 9: 518-22. 
14. Dajani AS et al. Prevention of bacterial endocarditis: recommendations by the American Heart Association.JAMA 1997; 277: 1794-801. 
15. Editoriale. Chemoprophylaxis for infective endocarditis: faith, hope, and charity challanged. Lancet 1992;339: 525-6. 
16. Grinberg M. How iatrogenic and preventable is infective endocarditis? Eur Heart J 1995; 16:1756-7. 
17. Wahl MJ. Miths of dental-induced endocarditis. Arch Intern Med 1994; 154: 137-44. 
18. Bennis A et al. Enquête sur la pratique da l'antibioprophylaxie da l'endocardite infectieuse par le dentistes.Arch Mal Coeur Vaiss 1996; 89: 713-819. 
19. Panos G et al. Greek Phisicians and Dentists compliance with the British Society for Antimicrobial Chemotherapy (BSAC). Guidelines for preventing bacterial endocarditis. J Chemother 1996; 8: 270-7. 
20. Strom BL et al. Dental and cardiac risk factors for infective endocarditis. Ann Intern Med 1998; 129: 761-9. 
21. Durack DT, Phil D. Antibiotic for prevention of Endocarditis during dentistry: time to scale back? Ann Intern Med 1998; 129: 829-31. 
22. Baltch AL et al. Bacteremia in patients undergoing oral procedures: study following parenteral antimicrobial prophylaxis as recommended by Heart Association ­ 1977. Arch Intern Med 1988; 148: 1084-8. 
23. Imperiale TF, Horwitz RI. Does prophylaxis prevent post-dental infective endocarditis? A controlled evaluation of protective efficacy. Am J Med 1990; 88: 131-6. 
24. Blatter M and Francioli P. Endocarditis Prophylaxis: from experimental models to human recommendation.Eur Heart J 1995; 16 (Suppl B): 107-9. 
25. Steckelberg JM and Wilson WR. Risk factors for infective endocarditis. Infect Dis Clin North Am 1993; 7: 9-19. 
26. Hall G et al. Prophylactic administration of penicillins for endocarditis does not reduce the incidence of postextraction bacteremia. Clin Infect Dis 1993; 17: 188-94. 
27. Dajani AS et al. Oral amoxicillin as prophylaxis for endocarditis: what is the optimal dose? Clin Infect Dis1994; 18: 157-60. 
28. Bor DH, Himmelstein DU. Endocarditis prophylaxis for patients with mitral valve prolapse: a quantitative analysis. Am J Med 1984; 76: 711-7. 
29. Rossi G. Batteriemia, endocardite e interventi dentali. Attuali problemi. Rec Progr Med 1997; 88: 497-500. 
30. Del Favero A. Automedicazione e terapia antibiotica: una prospettiva possibile? Informazioni sui Farmaci1998; 22: 81-4. 

Informazioni sui Farmaci Anno 1999, n. 1