RASSEGNE

Premessa
In tempi che hanno visto progressi sostanziali nell'inquadramento diagnostico, fisiopatologico, prognostico dei problemi clinici i più diversi (per complessità e gravità) tali da favorire l'evolversi di strategie terapeutiche (se non sempre verso soluzioni, almeno nel senso di una razionalizzazione) il tema qui trattato ha mantenuto caratteristiche di incertezza complessiva. Questo "dato di fatto" deve essere tenuto presente nella lettura del testo che vuole riflettere fedelmente lo stato attuale delle conoscenze, e delle (inevitabili?) ambivalenze delle linee di ricerca e delle pratiche. Così, all'approccio fortemente "clinico" della parte diagnostica, segue una revisione della letteratura farmacoterapica che non può che documentare (con un breve commento finale) il permanere dell'incertezza. 

Definizione ed epidemiologia
Il "fenomeno di Raynaud" (fR) è una manifestazione clinica caratterizzata da episodi improvvisi di spasmo delle arterie digitali dopo esposizione al freddo e successivo riscaldamento. Si esprime clinicamente in 3 fasi: pallore estremo, cianosi ed iperemia reattiva delle dita delle mani e dei piedi. Nel 1992 Le Roy e Medsger ne hanno proposto una classificazione molto semplice in base alla quale si definisce:

Ritenuto in passato un evento raro, il fenomeno di Raynaud, genericamente inteso, è in realtà una condizione di frequente riscontro. Le stime di prevalenza sono discordanti per le differenze di definizione adottate. Se si utilizzano dei criteri clinici stretti - dita fredde, formicolio e scolorazione almeno bifasica - la prevalenza è circa dello 0,5% nei maschi e del 2,9% nelle femmine. Se invece si accetta come criterio la scolorazione bianca monofasica, la prevalenza aumenta al 5,4% nel maschio e al 7,5% nella donna. Se poi si considerano i soggetti con dita fredde e scolorazione monofasica bianca o blu la percentuale sale rispettivamente al 10,4% ed al 21%¹. 

La malattia di Raynaud
Questa denominazione si applica quando siano state escluse cause secondarie del fenomeno di Raynaud. Il 50% circa dei pazienti con fR è affetto dalla malattia di Raynaud. Le donne vengono colpite sino a 5 volte più dei maschi; l'età di presentazione è tra i 20 e i 40 anni. 
È stata riportata una associazione con la fibromialgia primaria (o fibrosite reumatica), il prolasso mitralico, la cefalea emicranica, la sindrome dell'intestino irritabile, l'ansia grave o l'angina variante. Alcune di queste associazioni suggeriscono che vi può essere una comune causa predisponente al vasospasmo. Sul piano clinico, le dita delle mani sono colpite più frequentemente di quelle dei piedi. All'inizio sono interessati solo i polpastrelli di una o due dita ma poi gli attacchi si estendono all'intero dito e possono riguardare tutte le dita. Le dita dei piedi sono interessate solo nel 40% dei pazienti generalmente, ma non sempre, dopo il coinvolgimento delle mani. Più raramente sono colpiti i lobi delle orecchie e la punta del naso; ancora più raramente la lingua e le labbra. L'esame obiettivo è spesso del tutto normale. I polsi radiale, ulnare e pedidio sono normali. Le dita delle mani e dei piedi possono essere fredde anche negli intervalli tra un attacco e l'altro. Il 10% dei pazienti presenta un ispessimento e indurimento del tessuto (sclerodattilia). In generale la malattia si presenta in forma lieve, e meno dell'1% dei pazienti perde una parte di dito. La malattia di solito migliora spontaneamente in circa il 15% dei pazienti, persiste nel 55% ed evolve nel 30%. 

Il fenomeno di Raynaud secondario
Il quadro clinico può limitarsi a quello descritto per la malattia di Raynaud, ma lo spasmo è potenzialmente presente in tutti gli organi interni, compresi il cuore, i polmoni, i reni e la retina. In questi pazienti, la presenza di cefalea o di emicrania è considerato un segno di generalizzazione del disordine vasospastico. Molte malattie possono essere causa di Raynaud secondario (tabella 1). Tra le malattie in grado di indurre fR un cenno particolare merita la sclerosi sistemica, per la frequenza di esordio e la gravità. La sclerosi sistemica progressiva è la prima ipotesi che va fatta se i disturbi vasomotori sono bilaterali (il Raynaud monolaterale è molto meno comune ed è sempre secondario ad una malattia vascolare locale o regionale) e quando non sono soddisfatti i criteri per un fenomeno di Raynaud primitivo. Il fR compare nell'80-90% dei pazienti con sclerosi sistemica. Nel 30% dei casi è il sintomo di presentazione e può essere l'unico sintomo per molti anni. Un gonfiore bilaterale simmetrico delle dita e delle mani è spesso la manifestazione d'esordio. In un periodo di tempo che va da poche settimane ad alcuni mesi l'edema è sostituito da un indurimento che conferisce alla pelle un aspetto spesso e duro. L'ispessimento della pelle si diffonde rapidamente e nell'arco di mesi può interessare l'avambraccio, le braccia, il viso e alla fine il tronco. Nei polpastrelli si sviluppano ulcere ischemiche che progrediscono sino alla gangrena ed alla autoamputazione. Le articolazioni vanno incontro ad una poliartrite simmetrica non deformante simile all'artrite reumatoide. Il cuore presenta, con una frequenza che può arrivare al 70%, alterazioni come difetti di conduzione ed aritmie sopraventricolari. In questi pazienti, nella stessa proporzione (70%) compare fibrosi interstiziale diffusa. La disfunzione esofagea è il più frequente dei disturbi gastrointestinali, ma talora vi è una sindrome da malassorbimento. L'interessamento renale, molto frequente, si manifesta con ipertensione progrssivamente ingravescente, insufficienza renale e rapido decorso verso l'exitus. 
Alcune procedure diagnostiche (la capillaroscopia del letto ungueale, la plicometria cutanea, la manometria esofagea con la pH-metria, la capacità vitale polmonare e la capacità di diffusione di CO, l'ecografia renale duplex Doppler e la ecocardiografia) permettono una definizione appropriata dello stadio della malattia, ma l'impiego dei punteggi derivati dalle sole prime due procedure è statisticamente associato con l'interessamento viscerale ed è perciò utile anche nella valutazione dei risultati della terapia². 

L'arcipelago delle ipotesi patofisiologiche

In questi ultimi tempi, il meccanismo dell'esagerata tendenza vasospastica che porta, nella sclerosi sistemica, al quadro descritto è stato oggetto di molti studi. 
Nei pazienti con sclerosi sistemica, l'esagerata tendenza vasospastica per esposizione al freddo si associa ad una inadeguata risposta vasodilatatrice al riscaldamento. Il ripetersi degli attacchi di fR genera la malattia vascolare attraverso un danno endoteliale da riperfusione che contribuisce poi, nel tempo, alla fibrosi tessutale. Il controllo del tono vasale è il risultato di un complesso equilibrio che vede coinvolte le tre maggiori categorie di mediatori attivi a livello vascolare:

1. i prodotti del sistema nervoso periferico o neuropeptidi [del sistema nervoso simpatico: neuropetide Y con la noradrenalina; del sistema nervoso parasimpatico: vasointestinal peptide (VIP) con l'acetilcolina; del sistema nervoso sensorio: sostanza P e calcitonin gene-related peptide (CGRP)],
2. i prodotti della parete vasale, soprattutto dell'endotelio, vasodilatatori (NO e prostaciclina) e vasocostrittori (endotelina e, forse, trombossano A₂),
3. i prodotti di rilascio piastrinico (serotonina, PF4, b₂ tromboglobulina). Questi tre gruppi di mediatori sono implicati a diverso titolo nel determinare il danno.

Si pensa che alla base della malattia vi sia un difetto del sistema nervoso sensorio a livello dei neuropeptidi che porta ad un sopravvento dei fattori di origine endoteliale e piastrinica nel controllo del tono vascolare. In altri termini, la riduzione dei neuropeptidi sensori come la sostanza P, il VIP e, soprattutto, il CGRP (che ha bassi livelli circolanti anche nella fase acuta), per una loro progressiva deplezione nelle fibre dei nervi periferici, porta ad un mancato controllo neuronale del tono vascolare che lascia l'endotelio come unico regolatore del flusso. Questo si orienta così in senso vasospastico e se gli attacchi di vasospasmo si ripetono, essi causano un danno ischemico da riperfusione all'endotelio. 
Il danno endoteliale e l'attivazione piastrinica stabilizzano il viraggio della funzione vascolare nel senso di un atteggiamento pro-vasospastico attraverso il rilascio dei composti vasoattivi-vasocostrittori sopra menzionati che possono ulteriormente scatenare la cascata coagulativa e la trombosi. La riduzione del flusso microcircolatorio che ne deriva realizza alla fine un circolo vizioso di causa-effetto che si automantiene³ .

Terapia
Le indicazioni sommarie di patogenesi dovrebbero essere sufficienti per orientare la terapia ma, nonostante i progressi fatti nella comprensione del fenomeno di Raynaud (e della sua evoluzione nella sclerosi sistemica), il trattamento rimane ancora essenzialmente sintomatico. L'atteggiamento terapeutico è vario, in rapporto alla gravità del fR e/o alla sua secondarietà. 
Come anticipato nella premessa, questa sezione mira soprattutto ad essere una cronaca puntuale ed aggiornata di quanto viene proposto nella letteratura. Se esaminata secondo i classici criteri di affidabilità metodologica, la quasi totalità degli studi citati difficilmente otterrebbe un giudizio di sufficienza. Si preferisce lasciare al lettore la formulazione di un "suo" giudizio, via via che si confronta con la numerosità e la significatività degli studi, per verificarne poi la congruenza con le brevissime considerazioni conclusive. 

Trattamento conservativo 
I pazienti, se fumatori, devono smettere di fumare. Poiché nella maggior parte dei pazienti gli episodi sono piuttosto rari e lievi, le raccomandazioni riguardano principalmente la necessità di coprirsi bene e di evitare inutili esposizioni al freddo. Già dai primi freddi dovrebbero indossare sempre guanti e proteggere non solo le parti che sono sede del fenomeno, come è intuitivo, ma tutto il corpo. D'inverno è consigliabile portare calzature che proteggano molto bene i piedi, per prevenire il riflesso vasocostrittore indotto dal freddo. 

Trattamento farmacologico 
Va riservato ai casi gravi. Nessuno dei farmaci correntemente disponibili nel trattamento del fR è stato approvato come efficace e sicuro dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti. 
Ad un estremo si collocano i calcio-antagonisti che costituiscono il trattamento di prima scelta in caso di attacchi gravi e frequenti, in assenza di modificazioni del trofismo cellulare. All'altro estremo vi sono i prostanoidi vasodilatatori, ancora in fase di studio; i limitati dati sinora disponibili indicano un possibile loro utilizzo nel trattamento dei pazienti sclerodermici con ulcere e/o con gangrena ai polpastrelli o alle dita e dei pazienti con ipertensione polmonare¹. In mezzo vi sono altri farmaci che potrebbero essere teoricamente utili nel trattamento del fR, ma nessuno dei quali è mai stato sottoposto ad adeguati studi clinici controllati. 
Fra i calcio-antagonisti, la nifedipina (10-30 mg, 3 volte al giorno) e il diltiazem (30-90 mg, 3 volte al giorno), sia nelle formulazioni standard che in quelle "ritardo", sono in grado di ridurre la frequenza e la gravità degli attacchi. Circa 2 pazienti su 3 rispondono favorevolmente, salvo comparsa dei tipici effetti indesiderati come cefalea ed edemi agli arti inferiori. Le diidropiridine di seconda generazione, come l'amlodipina, la nicardipina e la felodipina, si sono dimostrate anch'esse efficaci, ma gravate da minori effetti indesiderati⁴. 
La nitroglicerina transdermica viene ancora considerata un riferimento terapeutico importante nel fR, collocandosi subito dopo i calcio-antagonisti⁵. In uno studio randomizzato, doppio cieco, controllato, cross-over su 21 pazienti con malattia di Raynaud e 21 pazienti con fR, la nitroglicerina in cerotti a rilascio di 0,2 mg/h è risultata efficace nel ridurre il numero e la gravità degli attacchi in entrambi i gruppi. Tuttavia, il controllo obiettivo con termografia all'infrarosso non ha evidenziato miglioramenti e la cefalea, comparsa nell'80% dei pazienti, ha indotto 8 pazienti ad abbandonare lo studio⁶. 
Il ricorso ai bloccanti adrenergici è motivato dal fatto che nei soggetti con fR primario il freddo potenzia la vasocostrizione indotta dagli alfa-2 adrenergici. Il farmaco più documentato, da noi non più in commercio, la reserpina, viene tuttora utilizzato negli Stati Uniti al dosaggio di 0,1 a 0,5 mg al giorno in quanto ritenuto in grado di aumentare il flusso ematico alle dita. Alcuni pazienti traggono vantaggio dal trattamento a lungo termine, ma gli effetti indesiderati come ipotensione, congestione nasale e soprattutto depressione sono pesanti. Il farmaco è stato impiegato anche per via intraarteriosa nei pazienti con ulcerazioni. Fra gli alfa-1 bloccanti, risposte favorevoli sono state ottenute col prazosin a dosaggi da 1 a 5 mg 3 volte al giorno. Anche i più recenti doxazosin e terazosin si sono dimostrati utili, producendo anche un miglioramento teletermografico e ultrasonografico⁷. Altri simpaticolitici come alfa-metildopa, guanetidina o fenossibenzamina sono stati usati con qualche successo. In casi di necrosi ischemica digitale, la fentolamina è stata somministrata anche come iniezione locale⁸. 
Antagonisti dei recettori di tipo 1 della angiotensina II. Il losartan, alla dose di 12,5 mg/die per 2 settimane, è stato confrontato in uno studio cross-over con la picotamide, inibitore del trombossano A₂, alla dose di 300 mg 2 volte al giorno, con l'intervallo di una settimana di placebo tra i 2 trattamenti attivi.⁹ Entrambi i farmaci sono risultati superiori al placebo ma solo il losartan ha ridotto il numero e la gravità degli attacchi in modo significativo. 
I prostanoidi sinora somministrati solo per infusione, recentemente sono stati impiegati anche per via orale e per aerosol. 
L'infusione e.v. di iloprost (della durata di 7 ore per 5 giorni consecutivi) ha migliorato la distensibilità vascolare valutata con pletismografo piezoelettrico. L'effetto positivo si è protratto per 2-4 settimane dopodiché la distensibilità è ritornata al valore iniziale. La stessa infusione limitata ad un solo giorno è risultata inefficace¹⁰. 
In uno studio cross-over in doppio cieco, la prostaciclina (epoprostenol), infusa per via endovenosa per 5 ore per 3 giorni consecutivi (velocità di infusione iniziale 2 ng/kg/min, con incrementi di 2 ng/kg/min ogni 30 minuti sino alla dose massima, se tollerata, di 8 ng/kg/min), ha prodotto un aumento immediato e significativo della temperatura cutanea e del flusso cutaneo misurato al laser Doppler rispetto al placebo. Tuttavia, durante 2 ulteriori test di raffreddamento compiuti 1 e 6 settimane dopo il terzo ciclo di terapia non vi è stato alcun miglioramento dei parametri. Dopo una settimana gli effetti non erano più dimostrabili¹¹. 
Nell'unico studio basato su parametri clinici¹², un numero molto esiguo di pazienti (12) affetti da sclerosi sistemica è stato trattato con iloprost alla dose di 0,5-2,0 ng/kg/min per 6 ore per un periodo variabile da 8 a 13 giorni. Solo 5 pazienti sono stati trattati col dosaggio pieno. In 2 pazienti la gangrena imminente si è arrestata ed a questo ha fatto seguito la guarigione. In 4 pazienti su 6 con l'iloprost si è ottenuta una guarigione completa delle ulcere ischemiche e negli altri 2 una guarigione parziale. Un paziente con fR ha dovuto sospendere il trattamento dopo 3 giorni per la comparsa di cefalea grave. Due pazienti con solo fR sono migliorati ma non si è avuto alcun miglioramento in un paziente con vasculite della gamba. La conclusione degli autori è che "l'iloprost e.v. è utile nel trattamento della gangrena imminente e delle ulcere ischemiche nella sclerosi sistemica". 
In uno studio controllato con placebo effettuato su 103 pazienti con fR da sclerosi sistemica, il trattamento con iloprost per via orale, alla dose di 50-100 mg 2 volte al giorno, dopo 6 settimane ha prodotto un calo significativo della durata ma non della gravità e della frequenza degli attacchi¹³; dopo 12 settimane (cioè 6 settimane dopo la fine del trattamento) si è ridotta anche la gravità degli attacchi ma non la loro frequenza. Da registrare l'elevato tasso di drop-outs legato alla comparsa di effetti indesiderati. 
In un altro studio controllato di ampie dimensioni e simile come impostazione (6 settimane di trattamento seguite da 6 settimane di follow up) condotto su 308 pazienti sclerodermici, l'iloprost orale alla dose 50 mg, 2 volte al giorno non è però risultato superiore al placebo¹⁴. In uno studio multicentrico precedente, in doppio cieco controllato su 63 pazienti, l'iloprost, somministrato per 10 giorni, aveva dato risultati superiori al placebo (il giudizio espresso sulla base dell'esame dei diari redatti dai pazienti) senza però raggiungere la significatività statistica¹⁵. 
Un altro analogo della prostaglandina I2, il beraprost, in uno studio multicentrico, randomizzato, doppio cieco, controllato, su 125 pazienti affetti malattia di Raynaud trattati per 8 settimane (durante i mesi invernali) non si è dimostrato superiore al placebo¹⁶. 
Il misoprostol, analogo sintetico della PGE1, alla dose di 200 mg 2 volte al giorno per 10 giorni, ha prodotto effetti sovrapponibili alla nifedipina, alla dose di 20 mg 2 volte al giorno, sulla frequenza e sulla durata degli attacchi e sul valore del flusso ematico dell'arteria radiale¹⁷. 
In 6 pazienti affetti da ipertensione polmonare grave, 2 dei quali con fR nell'ambito di una sindrome CREST, la prostaciclina ed il suo analogo iloprost per aerosol hanno indotto una vasodilatazione polmonare selettiva (calo della pressione arteriosa polmonare, diminuzione delle resistenze vascolari polmonari, aumento dell'output cardiaco, aumento della saturazione arteriosa di O2); l'efficacia è risultata sovrapponibile ma la durata dell'effetto dell'iloprost è stata superiore (120 minuti contro i 60 della prostaciclina)¹⁸. 
Mancano studi controllati sul decorso delle ulcere e/o delle gangrene digitali. Nella stessa logica dei prostanoidi si pone l'uso dell'urochinasi e dell'attivatore tessutale del plasminogeno, rtPA. In un trial randomizzato, controllato con placebo, della durata di 6 mesi, l'urochinasi, somministrata in 36 soggetti consecutivi affetti da sclerosi sistemica, ha comportato un miglioramento della capillaroscopia (pattern e segni di rivascolarizzazione) e la risoluzione delle ulcere cutanee¹⁹. La conclusione degli autori secondo cui sarebbe "la terapia più efficace di questa malattia" deve essere confermata. 
In uno studio doppio cieco, controllato con placebo, cross-over, con basse dosi di rtPA, somministrate a 14 pazienti con sclerosi sistemica, secondo le modalità della terapia dell'infarto miocardico (10 mg in infusione e.v. per 4 ore), si è ottenuto solo un modesto e non significativo miglioramento dei sintomi in un sottogruppo di pazienti con sclerodermia²⁰. 
Il ruolo dei fattori ormonali è complesso. Da uno studio condotto su 497 donne in postmenopausa è emerso che la prevalenza di fR nelle donne non trattate con estrogeni era dell'8,4%, contro il 19,1% in quelle trattate e del 9,8% in quelle che assumevano estrogeni più progestinici. Nella donna in postmenopausa la terapia ormonale sostitutiva con soli estrogeni sembra dunque associarsi ad una maggiore probabilità di comparsa di fR, a cui si opporebbe l'aggiunta del progestinico²¹. 
Per completezza, si possono ricordare alcune segnalazioni di trattamenti "atipici". E' stata riportata infatti la diminuzione degli attacchi di emicrania (e del fR associato) dopo eradicazione dell'Helicobacter pylori²² e la riduzione o scomparsa degli attacchi per almeno 3 mesi dopo re-iniezione di sangue autologo pretrattato con calore, ozono e luce ultravioletta (heat-ozono-ultraviolet light, H-O-U therapy) in 4 pazienti con fR grave (più di 5 attacchi al giorno o 10 attacchi in una settimana, almeno la metà dei quali della durata di più di mezz'ora) tre dei quali refrattari all'iloprost e.v.²³. L'agopuntura cinese tradizionale, infine, in 17 soggetti confrontati con pari controllo ha diminuito significativamente la frequenza degli attacchi e la durata media dello stop capillare durante il cooling test, sia alla fine del periodo di trattamento di 2 settimane invernali che dopo 11 settimane di follow up senza terapia²⁴. 

Trattamento chirurgico
Viene (da alcuni) riservato ai pazienti che non rispondono alla terapia medica. Le procedure impiegate sono numerose; in nessun caso i risultati sono controllati. 
La simpaticectomia chirurgica toracoscopica (dorsale superiore: e scissione del 2°, 3°, 4°, 5° ganglio della catena simpatica) in piccole casistiche non controllate ha determinato la scomparsa dei sintomi; i pazienti hanno potuto sospendere la terapia medica e non vi sono state recidive al follow up^25,26. 
In caso refrattario è risultato efficace il blocco del ganglio stellato²⁷. In pazienti con fR da vibrazione (martello pneumatico) è riferita aneddoticamente efficace anche la stimolazione elettrica epidurale della corda spinale con elettrodo impiantato in regione cervicale²⁸. Pur ottenendo in alcuni casi risultati positivi, spesso sono transitori. In 13 pazienti risultati refrattari alla simpaticetomia chirurgica è stato eseguito lo stripping della avventizia o simpatectomia digitale o microarteriolisi con buoni risultati derivanti non solo dalla denervazione ma anche dalla decompressione dei vasi ischemici per la rimozione della avventizia fibrotica²⁹. 

Conclusioni
Nonostante la cresciuta capacità descrittiva della clinica, l'affollarsi delle ipotesi esplicative fisiologiche e biochimiche, il moltiplicarsi parallelo di studi più o meno controllati, il fR rimane una condizione clinica sostanzialmente orfana di risposte ben programmabili e soddisfacenti. Il medico ha di fronte a sé una scelta apparentemente ampia che comporta tuttavia costi umani (ed economici) diversi, in alcuni casi anche molto rileventi. È verosimile che l'adozione di strategie articolate tra controlli sintomatici, raccomandazioni di comportamenti preventivi, interventi farmacologici mirati possa garantire una gestione accettabile del problema. Data la sua prevalenza (incerta ma senz'altro sufficientemente numerosa) è certo più che auspicabile che studi epidemiologici e clinici metodologicamente ben pianificati ed estesi possano sostituire la precarietà dei risultati prodotti finora. 

Bibliografia
1. Generini S et al. Raynaud's phenomenon and systemic sclerosis. Ann Ital Med Int 1996; 11: 125-131. 
2. Filaci G et al. Clinical evaluation of systemic sclerosis: a comprehensive panel of diagnostic tests to assess skin, microvascular and visceral involvement. Ann Ital Med Int 1999 (in corso di stampa). 
3. Ho M, Belch JJ. Raynaud's phenomenon: state of the art 1998. Scand J Rheumatol 1998; 27: 319-22. 
4. Sturgill MG, Seibold JR. Rationale use of calcium-chanel antagonists in Raynaud's phenomenon. Curr Opin Rheumatol 1998; 10: 584. 
5. Pierard GE. How I treat Raynaud's phenomenon. Rev Med Liege 1998; 53: 119-20. 
6. Teh LS et al. Sustained-release transdermal glyceryl trinitrate patches as a treatment for primary and secondary Raynaud's phenomenon. Br J Rheumatol 1995; 34: 636-41. 
7. Paterna S et al. Il fenomeno di Raynaud: effetti del terazosin. Minerva Cardioangiologica 1997; 45: 215-21. 
8. Sylaidis P, Logan A. Local injection of phentolamine to treat digital ischaemic necrosis in Raynaud's phenomenon. J Wound Care 1997; 6: 356-7. 
9. Pancera P et al. The effect of thromboxane A2 inhibition (picotamide) and angiotensin-receptor blockade (losartan) in primary Raynaud phenomenon. J Intern Med 1997; 242: 373-6. 
10. Ceru S et al. Effects of five-day infusion versus one-day infusion of iloprost on the peripheal microcirculation in patients with systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 1997; 15: 381-5. 
11. Kingma K et al. Double-blind placebo-controlled study of intravenous prostacyclin on hemodynamics in severe Raynaud's phenomenon: the acute vasodilatory effect is not sustained. J Cardiovasc Pharmacol 1995;26: 338-93. 
12. Zachariae H et al. Treatment of ischemic digital ulcers and prevention of gangrene with intravenous iloprost in systemic sclerosis. Acta Dermatol Venereol 1996; 76: 236-8. 
13. Black CM et al. Oral iloprost in Raynaud's phenomenon secondary to systemic sclerosis: a multicentre, placebo-controlled, dose-comparison study. Br J Rheumatol 1998; 37: 952-60. 
14. Wigley FM et al. Oral iloprost treatment in patients with Raynaud's phenomenon secondary to systemic sclerosis: a multicenter, placebo-controlled, double-blind study. Arthritis Rheum 1998; 41: 670-7. 
15. Belch JJ et al. Oral iloprost as a treatment for Raynaud's syndrome: a double blind multicentre placebo-controlled study. Ann Rheum Dis 1995; 54: 197-200. 
16. Vayssairat M. Controlled multicentre double blind trial of an oral analog of prostacyclin in the treatment of primary Raynaud's phenomenon. French Microcirculation Society Multicentre Group for the study of vascular Acrosyndromes. J Rheumatol 1996; 23: 1917-20. 
17. Varela-Aguilar JM et al. Comparative study of misoprostol and nifedipine in the treatment of Raynaud's phenomenon secondary to systemic diseases. Hemodynamics assessment with Doppler duplex. Rev Clin Esp1997; 197; 77-83. 
18. Olschewski H et al. Aerosolized prastacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension. Ann Intern Med1996; 124: 820-4. 
19. Ciompi ML et al. A placebo controlled study on urokinase therapy in systemic sclerosis. Biomed Pharmacother 1996; 50 (8): 363-8. 
20. Wilson D et al. The safety and efficacy of low-dose tissue plasminogen activator in the treatment of systemic sclerosis. J Dermatol 1995; 22: 637-42. 
21. Fraenkel L et al. The association of estrogen replacement therapy and the Raynaud phenomenon in postmenopausal women. Ann Intern Med 1998; 129: 208-11. 
22. Gasbarrini A et al. Beneficial effects of Helicobacter pylori eradication on migraine. Hepatogastroenterology1998; 45: 765-70. 
23. Cooke ED et al. Treatment of severe Raynaud's syndrome by injection of autologous blood pretreated by heating, ozonization and exposure to ultraviolet light (H-O-U) therapy. Int Angiol 1997; 16 (4):250-4. 
24. Appiah R et al. Treatment of primary Raynaud's syndrome with traditional chinese acopuncture. J Intern Med 1997; 241: 119-24. 
25. Di Lorenzo N et al. Thoracoscopic sympathectomy for vasospastic diseases. J Soc Laparoendoscop Surg1998; 2: 249-53. 
26. Krasna MJ et al. Thoracoscopic sympathectomy: U.S. experience. Eur J Surg Suppl 1998; 580: 19-21. 
27. Klyscz T et al. Improvement of acral circulation in a patient with systemic sclerosis with stellate blocks.Vasa 1998; 27: 39-42. 
28. Sciacca V et al. Spinal cord stimulation in vibration white finger. Vasa 1998; 27: 247-9. 
29. Yee AM et al. Adventitial stripping: a digit saving procedure in refractory Raynaud's phenomenon. J Rheumatol 1998; 25: 269-76. 

Informazioni sui Farmaci Anno 1999, n. 1