IL PUNTO SU

Numerosi sono i farmaci a nostra disposizione potenzialmente capaci di prevenire o rallentare la progressione dell'artrite reumatoide (DMARDs: disease-modifying anti-rheumatic drugs); purtroppo nessuno di questi è scevro da effetti indesiderati a volte rilevanti. Da ciò la necessità di sperimentare sempre nuovi agenti che abbiano un elevato rapporto efficacia/tossicità, cioè che siano in grado di controllare l'affezione senza essere gravati da importanti effetti collaterali.
La leflunomide (Arava, Lepetit) è un nuovo agente immunomodulatore dotato in vitro di azione antiproliferativa sui linfociti e, negli animali, di azione antiinfiammatoria^1,2,3.Il farmaco, un derivato isossazolico chimicamente e strutturalmente non relato agli altri immunomodulatori^2,4, è stato approvato nel 1998 dall'FDA come DMARD con l'indicazione per il trattamento dell'artrite reumatoide attiva dell'adulto; recentemente è stato commercializzato anche in Italia.

Farmacocinetica
La leflunomide è un profarmaco il cui metabolita attivo, un malononitrilamide denominato A77 1726, deriva dalla rapida scissione dell'anello isossazolico probabilmente a livello epatico, intestinale e plasmatico^1,2.
Il metabolita attivo raggiunge il picco di concentrazione plasmatica in 6-12 ore; ha una lunga emivita (circa 2 settimane) alla quale contribuisce in parte il circolo entero-epatico cui è sottoposto¹.
L'escrezione avviene per il 48% con le feci come A77 1726 e per 43% con le urine prevalentemente come acido ossanillico dell'A77 1726^1,2. Il farmaco non è dializzabile¹.

Meccanismo d'azione
Il meccanismo d'azione della leflunomide è ancora controverso e non completamente chiarito.
La leflunomide è un agente immunomodulatore che agisce principalmente inibendo la sintesi "de novo" delle pirimidine e quindi la proliferazione di varie cellule effettrici².
Dopo stimolazione, i linfociti progrediscono dalla fase di riposo G₀ alla fase G₁ e quindi alla S nella quale avviene la replicazione del DNA (Figura 1). La sintesi "de novo" dei ribonucleotidi avviene nella fase G, ed è regolata da una serie di enzimi, inclusa la diidroorotato-deidrogenasi (DHODH), da protooncogeni che fungono da sensori per il monitoraggio del livello dei nucleotidi (p53) e da "checkpoints" per la valutazione di eventuali danni del DNA (cicline C e D). I sensori ed i "checkpoints" impediscono che cellule danneggiate passino in fase S, replicando il loro genoma e perpetuando la vita dei linfociti alterati. La proteina p53, che si trova nel citoplasma della cellula, è un sensore del livello del pool dei ribonucleotidi che viene stabiizzata in presenza di un ben determinato livello di nucleotidi, inclusa l'uridina monofosfato (rUMP); se tale livello èinferiore a quello critico, la proteina viene attivata e, dopo essere penetrata nel nucleo, arresta la proliferazione cellulare in fase G₁.
Studi condotti in vitro sui linfociti attivati mostrano che la leflunomide ed il suo metabolita attivo A77 1726 inibiscono l'enzima mitocondriale DHODH con conseguente riduzione dei livelli di rUMP ed arresto della proliferazione dei linfociti T (che stanno alla base della sinovite reumatoidea) nella fase G₁ del ciclo cellulare (Figura 1 e Figura 2)^1,2,4. In vitro l'azione antiproliferativa del farmaco è antagonizzata dafl'aggiunta di uridina che viene convertita in rUMP ad opera della via di salvataggio che non necessita dell'enzima DHODH (Figura 2)^1,2,4.




Poco si sa circa la reale azione immunomodulatrice della leflunomide in vivo sebbene numerose osservazioni cliniche suggeriscano un'inibizione preferenziale dei linfociti autoimmuni; infatti alle dosi efficaci nell'artrite reumatoide il farmaco non determina significative leucopenia, trombocitopenia e mucosite².
Le ipotesi formulate circa il meccanismo d'azione della leflunomide in vivo sono due; in entrambi i casi un ruolo chiave viene svolto dal sensore p53. Secondo la prima, i linfociti autoimmuni avrebbero con maggior frequenza errori genomici quale risultato di multiple stimolazioni e selezioni; secondo un'altra ipotesi, la stimolazione dei linfociti autoimmuni in presenza di ridotti livelli di rUMP determinerebbe l'attivazione della proteina p53 che indurrebbe l'arresto della cellula in fase G₁².
Altri meccanismi d'azione che possono contribuire all'azione immunomodulatrice sono l'inibizione dell'enzima tirosina chinasi, l'inibizione dell'adesione endoteliale dei leucociti, l'alterazione della sintesi di alcune citochine, l'inibizione della cicloossigenasi-2 (COX-2) ed in minor misura l'inibizione della sintesi dei radicali dell'ossigeno².

Efficacia
In uno studio "dose ranging" che ha arruolato 402 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva e grave, di lunga durata (media 8 anni) e refrattaria (fallimento di almeno uno dei DMARD disponibili), la leflunomide alla posologia di 5, 10 e 25 mg/ die è stata confrontata con il placebo. Dopo 6 mesi di trattamento, le dosi di 10 e 25 mg/die sono risultate più efficaci del pIacebo (risposta ACR 20 rispettivamente del 52%, 59% e 30%; p < o = 0.0001), mentre non vi è stata alcuna differenza tra la dose minore del farmaco ed il placebo⁵ (Tabella 1).
Il risultato di 3 studi controllati, randomizzati, di fase III eseguiti su un numero cospicuo di pazienti adulti (totale 1839) affetti da artrite reumatoide attiva, indicano un'efficacia sovrapponibile della leflunomide con altri DMARDs (sulfasalazina e methotrexato).
Nel primo studio⁶, durato 6 mesi, che ha arruolato 358 pazienti con artrite reumatoide di durata media 7 anni, la leflunomide alla dose di 20 mg/die (n = 133) ha dimostrato efficacia analoga alla sulfasalazina alla dose di 2 g/die (n = 133) ed entrambi i trattamenti sono risultati superiori al placebo (n = 92), con risposta ACR 20 rispettivamente 55%, 56% e 29%; p < o = 0.0001.
Due successivi studi multicentrici^7,8 hanno confrontato la leflunomide col methotrexato nel medio e lungo termine (12 e 24 mesi) in pazienti affetti da artrite reumatoide attiva, con o senza precedente trattamento con DMARDs. Nel primo studio⁷, 482 soggetti con artrite reumatoide della durata media di 7 anni sono stati randomizzati a ricevere leflunomide (n = 182), methotrexato (n = 182) o placebo (n = 118); entrambi i farmaci sono risultati efficaci allo stesso modo e superiori al pIacebo (risposta ACR 20 rispettivamente del 41%, 35% e 19%; p < o = 0.0001).
L'efficacia della leflunomide è stata confermata nel più recente e ampio studio⁸ che ha incluso 999 pazienti con artrite reumatoide di durata media di circa 3,5 anni. La valutazione ha mostrato una risposta analoga alla leflunomide (n = 501) ed al methotrexato (n = 498); dopo 12 mesi di terapia la soglia ACR 20 è stata raggiunta rispettivamente dal 50 e dal 65% dei pazienti ed al termine dello studio dal 65 e 71% dei pazienti.
Non sono disponibili studi clinici randomizzati doppio-cieco che abbiano valutato la terapia di combinazione tra la leflunomide ed altri DMARDs. Un piccolo lavoro eseguito su 30 pazienti ha mostrato che, in pazienti affetti da artrite reumatoide attiva e refrattaria al methotrexato in monoterapia, l'aggiunta di leflunomide è stata in grado di determinare un miglioramento clinico (ACR 20 raggiunto dal 54% dei pazienti)⁹.
La leflunomide, analogamente alla sulfasalazina¹⁵ e al methotrexato¹⁶ rallenta la progressione radiologica della malattia dopo 6 e 12 mesi di trattamento^6,7,8,14.






Tollerabilità
La conoscenza circa la reale tollerabilità del farmaco è per ora sostanzialmente limitata ai dati raccolti negli studi clinici controllati. Ciò significa che l'esperienza è ancora limitata e tale da non consentire una precisa valutazione del rapporto rischio/beneficio.
Nei pazienti affetti da artrite reumatoide e inclusi negli studi clinici la leflunomide è stata ben tollerata, analogamente a sulfasalazina⁶ e methotrexato^7,8.
Gli eventi più frequentemente riportati in tali studi sono stati disturbi gastrointestinali (diarrea, nausea, dispepsia e dolore addominale), infezioni dell'apparato respiratorio, cefalea, rash cutaneo e prurito, aumento degli enzimi epatici ed alopecia reversibile (Tabella 2). Si sono inoltre avuti, sebbene con minor frequenza, ipertensione, astenia, reazioni allergiche, lombalgia, vertigini, ulcere del cavo orale^5,6,7,8. Vi è descrizione di rari casi di pancitopenia, leucopenia e gravi reazioni cutanee^1,8 associati all'uso della leflunomide. La tabella 3 riporta gli effetti indesiderati che più frequentemente hanno causato sospensione dello studio^5,6,7,8. L'esperienza circa l'uso della leflunomide in gravidanza è scarsa, sebbene studi sugli animali suggeriscano che il farmaco possa essere teratogeno e possa aumentare il rischio di morte fetale. Anche l'uso da parte di pazienti maschi sembrerebbe responsabile di effetti tossici fetali^1,10,11.




Interazioni farmacologiche
Non sono note interazioni farmacologiche fra leflunomide e methotrexato sebbene sia stata riscontrata un'aumentata incidenza di incremento delle transaminasi in pazienti trattati contemporaneamente con entrambi i farmaci¹. La colestiramina ed il carbone attivo riducono i livelli sierici dell'A77 1726^1,3.
Il metabolita attivo della leflunomide inoltre inibisce il citocromo P 450 (CYP) 2C9 con conseguente possibile incremento della concentrazione sierica di molti farmaci, compresi alcuni FANS (diclofenac, ibuprofen), tolbutamide^1,3. La somministrazione concomitante di leflunomide e rifampicina aumenta del 40% la concentrazione plasmatica dell'A77 1726^1,3.

Dosaggio e somministrazione
La leflunomide viene somministrata per via orale e la posologia consigliata nei pazienti affetti da artrite reumatoide è di 100 mg/die per i primi 3 giorni seguita da 20 mg/die (o 10 mg se 20 non vengono tollerati) in monosomministrazione³. In caso di insufficienza renale il farmaco va usato con cautela, dato che le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo sono più elevate in pazienti con insufficienza renale cronica rispetto a volontari sani^1,11.
La leflunomide non va somministrata a soggetti di età inferiore a 18 anni non essendo disponibili dati circa l'uso del farmaco nell'artrite reumatoide giovanile¹. Durante il trattamento è opportuno il controllo della pressione arteriosa e l'esecuzione di emocromo e funzionalità epatica ogni 15 giorni durante i primi 6 mesi e poi ogni 2 mesi. Il farmaco va sospeso se si verifica ipertransaminasemia superiore a 2-3 volte la norma.
Qualora sia necessario ridurre rapidamente la concentrazione plasmatica del farmaco e prima di intraprendere una gravidanza si deve sospendere la leflunomide ed iniziare un trattamento con colestiramina per rendere più rapida la sua eliminazione. Per ottenere livelli plasmatici dell'A77 1726 inferiori a 0,02 mg/L, valore considerato sicuro per la gravidanza, viene raccomandata la somministrazione di colestiramina alla posologia di 8 g 3 volte al giorno per 11 giorni (senza tale ausilio possono infatti essere necessari fino a 2 anni per ottenere valori accettabili); è inoltre necessario che i bassi livelli plasmatici del farmaco vengano confermati con due separate determinazioni^1,3,10,11.
La casa farmaceutica sconsiglia l'uso del farmaco in caso di immunodeficienza, mielodisplasia, gravi infezioni, insufficienza epatica e positività della sierologia per epatite B o C; sconsiglia inoltre vaccinazioni con virus vivi durante o a ridosso di un trattamento con la leflunomide^1,11.

Conclusioni
La leflunomide, un agente immunomodulatore capace di inibire la sintesi delle pirimidine, è un promettente DMARD per il trattamento dell'artrite reumatoide attiva dell'adulto.
I lavori fino ad ora pubblicati hanno mostrato che il farmaco ha efficacia analoga alla sulfasalazina ed al methotrexato nel controllare l'attività della malattia e la sua progressione radiologica, apparentemente con scarsi effeffi indesiderati.
Tali studi sono però di durata troppo breve e poco numerosi per farlo preferire ad altri meglio conosciuti e più utilizzati DMARDs.
Sono necessari perciò ulteriori studi volti a confermare l'efficacia della leflunomide, a definirne meglio il profilo di tossicità, a stabilire quali pazienti possono trarre maggior beneficio dal suo uso e precisare le modalità di somministrazione più efficaci (associazione con altri DMARDs?).


Bibliografia
1. Amitabh Prakash and Blair Jarvis. Leflunomide. A review of its use in active rheumatoid arthritis. Drugs1999:58(6): 1137-1164.
2. Fox RI. Mechanism of action of leflunomide in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1998; 25 Suppl 53:20-26.
3. Nuovi farmaci per I'artrite reumatoide. The Medical Letter on Drugs and Therapeutics. 1999: Anno XXVIII: 2.
4. Schorlemmer HU et al. Cell Cycle regulation and inhibition of de novo pyrimidine biosynhtesis by leflunomide.Inflammation Research 1999; 48(2): S115-116.
5. Mladenovic V et al. Safety and effectiveness of leflunomide in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38: 1595-1603.
6. Smolen JS et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomised, multicenter trial. Lancet 1999; 353:259-266.
7. Strand V et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch Intern Med 1999;159: 2542-2550.
8. Emery P et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000;39: 655-665.
9. Weinblatt ME et al. Pharmacokinetics, safety and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999; 42: 1322-8.
10. Janssen NM and Genta MS. The effects of immunosuppressive and anti-inflammatory medications on fertility, pregnancy and lactation. Arch Intern Med 2000: 160: 610-619.
11. Moder KG. New medications for use in patients with rheumatoid arthritis. Ann Allergy Asthma Irnmunol2000; 84: 280-287.
12. Smolen JS el al. Validity and reliability of the twentyeight-joint count for the assessment of rheumatoid arthritis activity. Arthritis Rheum 1995; 38: 38-43.
13. Felson DT al al. The American College Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38: 727-35.
14. Sharp JT el al. Treatment with leflunomide slows radiographic progression of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000; 43: 495-505.
15. Rains CP et al. Sulfasalazine: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the treatment of rheumatoid arthritis. Drugs 1995; 50:137-56.
16. Markham A el al. Methotrexate: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in rheumatoid arthritis and other immunoregulatory disorders. Clin Immunother 1994; 1:217-44.

Informazione sui Farmaci Anno 2000, n. 4