Introduzione
La terapia dell’infezione da HIV (Human Immunodeficiency Virus) si basa attualmente sull’uso di combinazioni di farmaci che riducono nettamente la replicazione virale, consentendo la ricostruzione più o meno completa delle difese immunitarie distrutte dal virus ed il ripristino dei livelli di linfociti CD4 periferici. Ciò si traduce in benefici clinici importanti, con netta riduzione della morbilità e mortalità HIV correlata.
Le combinazioni più utilizzate consistono nell’associazione di 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa virale (NRTI) ed 1 inibitore della proteasi virale (PI), oppure di 2 NRTI ed 1 inibitore non-nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI); altre combinazioni, la cui efficacia e tollerabilità a lungo termine sono però meno documentate, comprendono l’associazione di 2 NRTI con 2 PI o l’associazione di 3 NRTI.
A fronte del notevole impatto delle attuali terapie sulla qualità e durata della vita della maggior parte delle persone infette da HIV, vi sono difficoltà e problemi che non consentono al momento di estendere tali benefici alla totalità dei pazienti e/o di mantenerli a tempo indefinito:
l’attività virale è soppressa solo con la continua assunzione dei farmaci, riprendendo quasi immediatamente alla sospensione della terapia;
l’assunzione dei farmaci con livelli di regolarità anche di poco inferiori al 100% determina la inevitabile comparsa di resistenza di HIV con la conseguente ripresa della replicazione virale e la perdita del beneficio immunologico e clinico;
l’assorbimento e la distribuzione corporea dei farmaci antiretrovirali, in particolare di quelli appartenenti alla classe dei PI, presentano importanti variabilità individuali che possono determinare l’esposizione del virus a livelli sub-ottimali dei farmaci, con comparsa di resistenze anche quando assunti regolarmente;
infine i farmaci antiretrovirali presentano vari effetti indesiderati a volte di notevole gravità, ed importanti interazioni farmacologiche tra loro e con altre classi di farmaci quali antiinfettivi, antistaminici, antiaritmici, psicofarmaci, sostituti degli oppiacei, ecc. che possono determinare la riduzione dei livelli plasmatici e dell’efficacia dei farmaci interessati, oppure, al contrario, aumentarne le concentrazioni ematiche con possibili effetti indesiderati imprevisti talvolta pericolosi per la vita del paziente.
In questo articolo tratteremo gli aspetti relativi alla sicurezza dei farmaci antiretrovirali soprattutto in relazione alle interazioni con altri farmaci che possono essere prescritti dal medico di medicina generale o da altri specialisti. E’ comunque necessario premettere che, poiché si tratta di molecole in uso clinico da pochi anni o addirittura da pochi mesi, i loro profili di sicurezza non sono ancora esattamente definiti e vengono periodicamente modificati sulla base di segnalazioni di nuovi eventi avversi o di studi che ne definiscono meglio la farmacocinetica e le interazioni.
I farmaci considerati sono quelli registrati in Italia al 30 settembre 2000. Effetti indesiderati degli antiretrovirali NRTI Tossicità di classe: acidosi lattica/steatosi epatica
L’acidosi lattica associata a steatosi epatica ed importante epatomegalia compare raramente durante l’uso degli NRTI ma presenta un’elevata mortalità.
I fattori di rischio sono l’obesità, il sesso femminile e l’uso prolungato di NRTI; non vi sono dati che indichino con sicurezza che tale tossicità si associ più frequentemente con un particolare inibitore nucleosidico rispetto agli altri. Le manifestazioni cliniche iniziali sono aspecifiche e variabili, ed includono nausea, vomito, iporessia, astenia, a volte dispnea. Tra i parametri di laboratorio si riscontrano acidosi lattica e ipertransaminasemia. Quando venga posto il sospetto diagnostico, la terapia antivirale va immediatamente sospesa e vanno messe in atto misure di supporto anche di tipo intensivo.
Il meccanismo che è alla base della acidosi lattica è probabilmente legato ad un danno della DNA-polimerasi mitocondriale.
Effetti indesiderati dei PI Tossicità di classe: irperglicemia/diabete mellito
Sono stati segnalati vari casi di iperglicemia, comparsa di diabete mellito, acidosi diabetica, o peggioramento di diabete preesistente in pazienti in trattamento con PI.
In alcuni casi, tali anomalie sono regredite con la sospensione della terapia, in altri casi in cui si è ritenuto necessario proseguire il trattamento si è dovuto ricorrere agli ipoglicemizzanti orali o all'insulina. L’esatto meccanismo per cui si verifica questa anomalia metabolica non è noto.
Ridistribuzione del grasso corporeo e anomalie del metabolismo lipidico
Con sempre maggior frequenza vengono segnalate durante la terapia con PI modificazioni della distribuzione del grasso corporeo caratterizzate da perdita del grasso periferico agli arti e alle guance ed accumulo all’addome, a livello dorso-cervicale (gobba di bufalo) e delle regioni mammarie; in alcuni casi vi è aspetto cushingoide in assenza di anomalie della funzionalità surrenalica. Tali modificazioni dell’aspetto corporeo sono riportate anche in pazienti con infezione da HIV mai trattata o trattata solamente con NRTI, ma l’incidenza è maggiore in chi assume PI.
Associato o meno a tali modificazioni è frequente il riscontro in pazienti in terapia con PI di aumento del livello ematico di colesterolo totale e soprattutto dei trigliceridi (spesso a livelli > 500-1000 mg/dl); sono segnalati alcuni casi di infarto miocardico, malattie cerebro-vascolari, colelitiasi e pancreatite acuta associati a tali anomalie metaboliche. L’efficacia e l’utilità di interventi terapeutici farmacologici (fibrati, statine, ecc.) o alimentari non sono al momento noti. Vi sono segnalazioni di miglioramento o risoluzione di tali anomalie con la sospensione del PI e la sua sostituzione nello schema terapeutico con un NNRTI o NRTI.
L’esatto meccanismo per cui si manifestano tali anomalie non è noto. Assorbimento degli antiretrovirali e interazioni col cibo
La maggior parte dei farmaci antiretrovirali può essere assunta indifferentemente rispetto al cibo; solamente la didanosina (Videx) e l’indinavir (Crixivan) vanno assunti a stomaco vuoto (almeno un’ora prima o due ore dopo il pasto), mentre saquinavir (Invirase, Fortovase) e nelfinavir (Viracept) vanno assunti a stomaco pieno per ottenere un miglior assorbimento e livelli plasmatici efficaci.
Interazioni farmacologiche degli antiretrovirali
Le interazioni farmacologiche degli antiretrovirali tra loro e con altre classi di farmaci sono numerose e non ancora del tutto definite. Riguardano essenzialmente gli inibitori delle proteasi e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa in quanto metabolizzati estesamente a livello epatico dagli enzimi del citocromo P450. Inoltre questi farmaci sono a loro volta sia inibitori della subunità CYP3A del citocromo P450 (tutti i PI, in particolare il ritonavir), sia induttori (nevirapina), sia induttori/inibitori (efavirenz).
Di seguito tratteremo solamente le interazioni di maggior rilevanza clinica con farmaci di altre classi, mentre non tratteremo le interazioni tra antiretrovirali in quanto di stretto interesse specialistico.
Interazioni con farmaci di altre classi Antiepilettici
La maggior parte degli anticonvulsivanti sono induttori del citocromo P450 in grado perciò di ridurre i livelli dei PI e degli NNRTI; l’unica controindicazione assoluta è però riferita al concomitante uso del saquinavir, poco assorbito di per sé e con livelli plasmatici appena superiori alla minima concentrazione inibente l’attività virale. Gli antiepilettici possono a loro volta subire importanti variazioni dei livelli ematici, che vanno quindi strettamente monitorati.
Psicofarmaci Benzodiazepine
Tutti i PI e l’efavirenz possono determinare un aumento importante dei livelli plasmatici dello zolpidem e delle benzodiazepine metabolizzate dal citocromo P450, in particolare triazolam e midazolam, il cui uso concomitante va evitato; in caso di assunzione del ritonavir è controindicato l’uso anche di clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam. Sono considerati sicuri lorazepam, temazepam, oxazepam. Antidepressivi e antipsicotici
Il ritonavir riduce il metabolismo e può aumentare la tossicità degli antipsicotici pimozide e clozapina, il cui uso è espressamente controindicato; per lo stesso motivo viene consigliato di non associare al ritonavir gli antidepressivi triciclici, ricorrendo a farmaci alternativi.
Antiemicranici
L’uso concomitante di tutti i PI e dell’efavirenz con farmaci contenenti ergotamina e derivati può causare ergotismo e va quindi evitato.
Contraccettivi orali
Tutti i PI e l’efavirenz possono determinare modificazioni (soprattutto riduzione) dei livelli ematici degli estroprogestinici, per cui si raccomanda l’utilizzo di metodi anticoncezionali addizionai o sostitutivi alla pillola.
Farmaci che possono causare aritmie cardiache (torsione di punta, aritmie ventricolari)
La cisapride, la terfenadina, gli antiaritmici amiodarone, chinidina, flecainide (ed encainide non in commercio in Italia), propafenone (e bepridil, non in commercio in Italia) sono metabolizzati dal citocromo P450; poiché un eccessivo aumento delle loro concentrazioni può determinare aritmie cardiache, va evitato l’uso concomitante con questi farmaci di tutti i PI e dell’efavirenz.
Antitubercolari
La rifampicina è un potente induttore del citocromo P450 e causa la riduzione di circa l’80% dei livelli ematici dei NNRTI e soprattutto dei PI indinavir, nelfinavir e saquinavir e non va quindi associata.
La rifabutina riduce in maniera meno ampia i livelli dei PI, questi ultimi però aumentano nettamente i livelli della rifabutina il cui dosaggio va ridotto da 300 mg a 150 mg al dì.
Ipolipemizzanti
Tutti i PI determinano un aumento delle concentrazioni plasmatiche delle statine, in particolare simvastatina (e lovastatina, non in commercio in Italia) con possibile comparsa di miopatia e rabdomiolisi; l’uso concomitante va quindi evitato.
Farmaci vari
Sono segnalate interazioni di varia entità tra PI e NNRTI e anticoagulanti orali, per cui, in caso di somministrazione contemporanea, si raccomanda di controllare frequentemente il tempo di protrombina.
Anche i farmaci immunosopressori come ciclosporina e tacrolimus possono andare incontro a variazioni dei livelli ematici, che andranno strettamente controllati.
Gli inibitori delle proteasi causano un aumento da 2 a 11 volte dei livelli ematici di sildenafil (Viagra) con possibile ipotensione, priapismo, deficit del visus; è stato anche segnalato un decesso per infarto miocardico dopo assunzione concomitante di sildenafll e un PI. Attualmente si raccomanda di non assumere una dose di sildenafil superiore a 25 mg ogni 48 ore. Il ritonavir può infine aumentare la tossicità del piroxicam, il cui uso concomitante va quindi evitato.
Sostanze da abuso e sostitutivi degli oppiacei
Tutti i PI e l’abacavir possono aumentare i livelli ematici di amfetamine e MDMA (ecstasy); in particolare il ritonavir aumenta i livelli di MDMA fino a 20-30 volte con possibili effetti pericolosi per la vita.
Il ritonavir e gli NNRTI possono diminuire i livelli plasmatici di metadone con possibile comparsa di una sindrome astinenziale e ne rendono necessario l’aumento della posologia. Conclusioni
I farmaci attivi contro l’HIV attualmente disponibili consentono un trattamento di combinazione efficace e potente dell’infezione da HIV, con netta riduzione della mortalità. Presentano però numerosi effetti indesiderati ed interazioni farmacologiche che complicano la gestione del trattamento, con potenziale pericolo per il paziente e difficoltà ad ottenere da parte sua quella regolare adesione alla terapia che è fondamentale per l’efficacia del trattamento.
Ciò implica la necessità che il paziente venga chiaramente informato sulle motivazioni per le quali si ritiene necessario trattare l’infezione da HIV, le caratteristiche dei farmaci prescritti, l’esatta modalità di assunzione, i possibili effetti collaterali e le potenziali interazioni con altri farmaci e sostanze stupefacenti. Anche se il significato clinico reale di molte di queste interazioni farmacologiche non è noto, una linea di condotta prudente consiglia di tenere in considerazione quelle più frequenti e potenzialmente pericolose (es. aritmie cardiache), prescrivendo farmaci alternativi quando (quasi sempre) disponibili.
Bibliografia essenziale - "Guidelines for the use af antiretroviral agents in HIV- infected adults and adolescents", January 19, 2000. Department of Health and Human Services, U.S.A. (disponibile anche al sito: http://hivatis.org/).
- La Révue Prescrire, Suppl HIV, Decembre 1999, vol 19, n° 201.
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