BUSSOLA

Classe A del PTN.

I tabella degli stupefacenti. "Farmaci erogabili SSN su ricettario ministeriale a ricalco per terapia dolore neoplastico e degenerativo".

Indicazioni registrate: Trattamento dei picchi di dolore acuto in pazienti già in trattamento con un oppioide per il dolore cronico da cancro.

Proprietà farmacologiche
Il fentanyl è un analgesico oppiaceo di sintesi, circa 75 volte più potente della morfina. Già disponibile per somministrazione parenterale (utilizzato in anestesia) e in cerotti a cessione controllata (per il dolore cronico), viene ora commercializzato in formulazione oromucosale per il trattamento delle esacerbazioni transitorie di dolore ("breakthrough pain") nei pazienti con cancro già in terapia con un oppiaceo. Il farmaco è incorporato in una matrice dolce aromatizzata, su un apposito applicatore di plastica che consente di collocarlo contro la guancia e di muoverlo per facilitarne la dissoluzione, senza succhiarlo o masticarlo. Grazie alla sua liposolubilità, il fentanyl viene assorbito in parte attraverso la mucosa orale (25% circa) determinando una rapida comparsa di azione: l'effetto analgesico si manifesta dopo 5-15 minuti e, alle dosi usuali, perdura 1-2 ore poiché la maggior parte del farmaco (75%) viene deglutita e assorbita più lentamente dal tratto gastrointestinale; la biodisponibilità complessiva è del 50% circa. La concentrazione plasmatica di picco si raggiunge dopo 20-40 minuti. Il fentanyl viene metabolizzato nel fegato a metaboliti inattivi ed escreto nelle urine con una emivita di 6,6 ore¹.

Efficacia clinica
Oltre l'80% dei pazienti con cancro, nei quali il dolore è controllato adeguatamente dall'assunzione costante di oppiacei, manifesta episodi di dolore moderato-grave; l'aumento del dosaggio dell'oppiaceo può portare ad effetti indesiderati inaccettabili. A questi pazienti deve essere offerta una analgesia adeguata e rapida con morfina a pronto rilascio (Oramorph)².
Il fentanyl transmucoso è stato valutato in studi in aperto di individuazione della dose ottimale^3-5, in uno studio clinico controllato con placebo⁶ e in uno studio verso morfina orale a pronto rilascio⁷. Quest'ultimo studio ha arruolato 134 pazienti con cancro che, nonostante un trattamento stabile con oppiacei a dose fissa (corrispondenti a 60-100 mg di morfina o 50-300 mcg/ora di fentanil transdermico), manifestavano da 1 a 4 picchi di dolore acuto al giorno, ben controllati con somministrazioni aggiuntive (15-60 mg) di morfina orale a pronto rilascio. Dopo aver individuato la dose efficace di fentanyl transmucoso in modo che una singola unità posologica producesse una adeguata analgesia con effetti indesiderati accettabili, 93 pazienti sono stati randomizzati a morfina orale (dose media 31 mg) e fentanyl transmucoso (dose media 811 mcg). In ogni paziente sono stati trattati 10 episodi dolorosi. Il dolore è stato misurato ogni 15 minuti per un'ora, utilizzando una scala numerica da 0 a 10. Ad ogni valutazione, il fentanyl transmucoso è risultato più efficace della morfina orale nell'alleviare il dolore, ma la differenza nel punteggio, mai superiore a 0,5 punti, ha un significato clinico dubbio. La nuova formulazione è risultata superiore anche nella valutazione complessiva dei pazienti [2,3 vs. 2 su una scala da 0 (scarso) a 4 (eccellente)], ma anche questa differenza appare di incerta rilevanza clinica. La percentuale di episodi dolorosi per i quali è stata richiesta una analgesia supplementare non è risultata significativamente diversa fra i due gruppi (2% con il fentanyl vs. 1% con morfina).
Il fentanyl transmucoso è stato valutato sul "lungo" periodo solo in uno studio in aperto condotto su 155 pazienti, trattati per una media di 91 giorni: il farmaco ha risolto il 92% degli episodi dolorosi, senza perdere di efficacia nel tempo e il 61% dei pazienti non ha avuto necessità di aumentare la dose⁸.

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono quelli tipici degli oppiacei, comprese l'ipotensione e la depressione respiratoria che si può protrarre anche più a lungo dell'effetto analgesico. Gli effetti riportati con maggiore frequenza sono stati sonnolenza, vertigini, nausea, vomito, confusione mentale e allucinazioni. L'incidenza sembra essere analoga a quella di altre modalità di trattamento analgesico con oppiacei. E' difficile, tuttavia, separare gli effetti indesiderati dovuti al fentanyl transmucoso da quelli indotti dalla terapia antalgica di fondo.
Il naloxone antagonizza tutti gli effetti del fentanyl ed è il farmaco da utilizzare nell'eventualità si manifesti depressione respiratoria.

Controindicazioni
Una grave ipoventilazione si può manifestare a qualunque dosaggio in pazienti che non sono in trattamento cronico con oppiacei. Questo controindica l'utilizzo del farmaco per indicazioni diverse da quella registrata (es. dolore postoperatorio acuto). E' controindicato in gravidanza. Il fentanyl passa nel latte materno per cui è controindicato durante l'allattamento.

Avvertenze
I pazienti o coloro che li assistono devono essere informati dei rischi che potrebbero esservi se il farmaco viene assunto da un bambino. Data la sua formulazione, occorre porre estrema attenzione soprattutto all'eliminazione di eventuali residui non utilizzati, dal momento che il confezionamento è tale da risultare difficilmente apribile per un bambino.

Dosaggio
200 mcg iniziali con incrementi secondo necessità fino a raggiungere una adeguata analgesia con effetti indesiderati accettabili. Non utilizzare più di 4 dispositivi al giorno.

Modalità di trattamento
In ogni paziente va attentamente ricercata la dose che offre una adeguata analgesia con effetti indesiderati accettabili. Se entro 15 minuti dall'esaurimento di una singola unità il paziente non ottiene un'adeguata analgesia è possibile utilizzare una seconda unità di pari dosaggio, ma non una terza nel corso di un singolo episodio doloroso. Se per due episodi consecutivi sono necessarie due dosi, alla ricomparsa del dolore occorrerà aumentare il dosaggio. La comparsa di più di 4 episodi dolorosi al giorno impone di rivedere il trattamento analgesico di fondo. Il fentanyl deve essere utilizzato solo in pazienti tolleranti agli oppiacei, ossia quelli che assumono almeno 60 mg di morfina al giorno, 50 mcg di fentanyl transdermico o che abbiano assunto un dosaggio equianalgesico per una settimana o più.

Costi
Il costo di una compressa orosolubile per il trattamento di un singolo episodio doloroso, indipendentemente dal dosaggio utilizzato è di circa 10 €; utilizzando la formulazione più costosa di morfina a pronto rilascio, i flaconcini monodose, ad un dosaggio medio di 30 mg, si spenderebbe 1 €.
 

Bibliografia
1. Oral transmucosal fentanyl citrate. The Med Lett 1994; 36: 24-25.
2. Oral transmucosal fentanyl. Rev Prescr Int 2002; 11:106.
3. Christie JM, et al. Dose-titration, multicenter study of oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough pain in cancer patients using transdermal fentanyl for persistent pain. J Clin Oncol 1998; 16: 3238-3245.
4. Portenoy RK et al. Oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) for the treatment of breakthrough pain in cancer patients: a controlled dose titration study. Pain 1999; 79: 303-12.
5. Hanks GW. Oral transmucosal fentanyl citrate in the management of breakthrough pain in cancer: an open, multicentre, dose-titration and long-term use study. Palliat Med 2004; 18:698-704.
6. Farrar JT et al. Oral transmucosal fentanyl citrate: randomized, double-blinded, placebo-controlled trial for treatment of breakthrough pain in cancer patients. J Natl Cancer Inst 1998;90(8):611-6.
7. Coluzzi PH et al. Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) and morphine sulfate immediate release (MSIR). Pain 2001; 91:123-30.
8. Payne R et al. Long-term safety of oral transmucosal fentanyl citrate for breakthrough cancer pain. J Pain Symptom Manage 2001; 22: 575-83.