Proprietà farmacologiche Belara è una associazione estro-progestinica contenente 30 mcg di etinilestradiolo e 2 mg di clormadinone. Il clormadinone è un derivato del progesterone, nuovo per il nostro paese, ma utilizzato in Francia e Germania da oltre 20 anni nella terapia ormonale sostitutiva (al dosaggio di 5 mg) ed ancora da prima nella terapia della pubertà precoce. Belara è in commercio in Germania dal 1999.
Gli studi in vitro e nell'animale dimostrano che il clormadinone possiede un'attività antiandrogena, legata sia ad un incremento delle globuline che legano gli ormoni sessuali circolanti (SHBG) sia ad un'inibizione della 5 alfa-reduttasi (l'enzima che converte il testosterone nel più potente 5 alfa-diidrotestosterone)1, esercitando di fatto un'azione antagonista periferica.
Analogamente agli altri contraccettivi orali combinati, Belara inibisce l'ovulazione per soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi1.
Efficacia clinica Contraccezione e controllo del ciclo
Le informazioni su Belara desumibili da studi pubblicati sono poche.Il farmaco è stato autorizzato al commercio tramite procedura di mutuo riconoscimento e non con procedura europea centralizzata; manca pertanto una importante fonte di dati non pubblicati rappresentata dal dossier registrativo depositato presso l'EMEA.
I dati sulla efficacia contraccettiva derivano da un unico studio clinico di fase III, in aperto, non controllato, condotto su 1.655 donne (< o = 24 cicli per donna, totale di 22.337 cicli)2. Nello studio si sono verificate 12 gravidanze, corrispondenti ad un indice di Pearl (gravidanze per 100 donne/anno) di 0,65. Secondo gli autori, eliminando i possibili fattori di confondimento (es. errori di assunzione, uso concomitante di antibiotici, comparsa di nausea e vomito), il numero di gravidanze attribuibili al fallimento del contraccettivo sarebbe inferiore e si tradurrebbe in un indice di Pearl corretto di 0,272.
Due studi di sorveglianza postmarketing realizzati in Germania, rispettivamente, su 2.620 donne (12 cicli per donna, totale 29.262 cicli) e 21.820 donne (6 cicli per donna, totale di 125.634 cicli) hanno riportato una incidenza di 0,3-0,4 gravidanze per 100 donne/anno3,4.
Nei due studi osservazionali, le perdite di sangue intermestruali (spotting e sanguinamenti), verificatesi nel 30%-34% delle donne, si sono progressivamente ridotte col proseguo del trattamento3,4. Nello studio di fase III, gli spotting intermestruali sono passati dal 14,4% al 3° ciclo al 5,4% al 18° ciclo (dato relativo a 745 donne)2. Nel 16,1% delle donne che assumevano per la prima volta un contraccettivo orale e nell'11,3% di quelle con una storia di contraccezione ormonale, durante il primo ciclo di assunzione di Belara non è comparsa l'emorragia da sospensione. Anche in questo caso, con la prosecuzione del trattamento l'incidenza si è ridotta2.
Problemi dermatologici
Le indicazioni registrate di Belara non prevedono il trattamento dell'acne, ma sulla base dei messaggi promozionali della ditta produttrice, questa sembra essere la condizione preferenziale d'impiego del farmaco. Non appare casuale il fatto che l'unico studio comparativo, peraltro di piccole dimensioni e con un termine di confronto non ottimale, sia stato realizzato proprio in questa condizione specifica. Lo studio, randomizzato, in cieco singolo, condotto su 199 pazienti con acne papulopustolosa lieve-moderata, ha confrontato Belara con l'associazione etinilestradiolo/levonorgestrel (EE/LNG, 30mcg/150mcg). La risposta al trattamento, definita come riduzione minima del 50%, al 12° ciclo del numero di papule/pustole del volto rispetto all'ingresso nello studio, rappresentava la misura di esito principale. Belara si è dimostrato superiore a EE/LNG con un tasso di risposte del 59,4% vs. 45,9%5. L'efficacia di Belara nel controllare le manifestazioni acneiche di varia gravità che interessavano volto e collo è stata valutata come end point secondario nello studio di fase III. Dopo 12 cicli, si è ottenuto un miglioramento o la completa risoluzione delle lesioni nel 64% e 54% delle 326 donne che presentavano acne all'ingresso nello studio. La seborrea è migliorata o è scomparsa nel 68% e nel 58% delle 131 donne con tale problema all'arruolamento2. Mancano studi di confronto con l'associazione etinilestradiolo/ciproterone acetato (Diane), l'unico contraccettivo orale registrato per il trattamento dell'acne papulopustolosa e nodulocistica, o con le associazioni estroprogestiniche contenenti un progestinico di III generazione (gestodene o desogestrel) privo di effetti androgenizzanti.
Effetti indesiderati
I dati relativi alla tollerabilità di Belara provengono principalmente dai 2 studi di sorveglianza postmarketing3,4. In generale, gli effetti indesiderati riportati sono quelli tipici dei contraccettivi orali: dolore mammario (3%-5%), cefalea (2,5%), aumento del peso (1%), nausea/vomito (1%), depressione, stanchezza. Il 9-13% delle donne ha sospeso il trattamento per la comparsa di effetti indesiderati3,4.
Sulla base degli scarsi dati disponibili, gli effetti sui parametri della coagulazione e sul profilo lipidico osservati con Belara non sembrano diversi da quelli degli altri contraccettivi orali a basso dosaggio estrogenico. Nello studio di fase III e negli studi di sorveglianza postmarketing sono stati complessivamente riportati 4 casi di trombosi venosa profonda e un caso di embolia polmonare2-4.
Per definire meglio il profilo di sicurezza del farmaco, l'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha richiesto uno studio osservazionale di fase IV su larga scala che ha lo scopo di valutare l'incidenza e gravità delle reazioni avverse (incidenza 0,1%) che si verificano durante il trattamento.
Controindicazioni e avvertenze
Analoghe a quelle degli altri contraccettivi orali combinati.
Interazioni farmacologiche
Analoghe a quelle degli altri contraccettivi orali combinati.
Dosaggio
Una compressa al giorno, alla stessa ora, per 21 giorni al mese. La somministrazione deve essere ripresa dopo 7 giorni di sospensione.
Costi
Il costo di un trattamento della durata di un anno (12 confezioni) con Belara, 159,60 €, è analogo a quello dei contraccettivi orali più recenti a basso contenuto estrogenico (es. Fedra), ma quasi doppio e triplo rispetto alle associazioni estro-progestiniche a dosaggio standard di etinilestradiolo (30-35mcg) contenenti ciproterone (Diane, 85,44 €; per il trattamento dell'acne da iperandrogenismo il farmaco è a carico del SSN) o un altro progestinico non androgenico [es. Ginoden (gestodene), 55,92 € o Planum (desogestrel), 55,20 €].
Belara è un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo e clormadinone, un progestinico ad azione antiandrogena. Mancano studi comparativi; dai dati pubblicati non sembrano emergere differenze rispetto alle altre associazioni estro-progestiniche in termini di prevenzione del concepimento. Le scarse informazioni sulla sicurezza hanno indotto l'AIFA a richiedere uno studio di sorveglianza postmarketing.
Nel trattamento dell'acne (indicazione non registrata, ma promossa dalla ditta), Belara non è stato confrontato col farmaco di riferimento, l'associazione etinilestradiolo/ciproterone acetato (Diane).
Bibliografia 1. Raudrant D, Rabe T. Progestogens with antiandrogenic properties. Drugs 2003; 63: 463-92. 2. Zahradnik HP et al. Efficacy and safety of the new antiandrogenic oral contraceptive Belara: efficacy, tolerability and anti-androgenic properties. Contraception 1998; 57: 103-9. 3. Schramm G, Steffens D. A 12-month evaluation of the CMA-containing oral contraceptive Belara: efficacy, tolerability and anti-androgenic properties. Contraception 2003; 67: 305-12. 4. Schramm G, Steffens D. Contraceptive efficacy and tolerability of chlormadinone acetate 2mg/ethinylestradiol 0,03mg (Belara®): results of a post-marketing surveillance study. Clin DrugInvest 2002; 22: 221-31. 5. Worret I et al. Acne resolution rates: results of a single-blind, randomized, controlled, parallel phase III trial with EE/CMA (Belara®) and EE/LNG (Microgynon®). Dermatology 2001; 203: 38-44.
