BUSSOLA

Indicazioni registrate: anticoagulante in pazienti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo (PCI).

Proprietà farmacologiche
La bivalirudina è un peptide sintetico di 20 aminoacidi derivato dell'irudina, proteina anticoagulante della sanguisuga, che inibisce in modo specifico la trombina, legandosi reversibilmente al sito catalitico dell'enzima. L'inibizione della trombina impedisce la conversione del fibrinogeno in fibrina e l'aggregazione piastrinica, due eventi fondamentali per la formazione e la stabilizzazione del coagulo. Studi in vitro indicano che l'inibizione avviene sia a carico della trombina libera solubile che di quella legata al coagulo¹.
Dopo somministrazione endovenosa, la bivalirudina non si lega alle proteine plasmatiche e viene escreta con le urine; la sua emivita di eliminazione è di circa 25 minuti e raddoppia in pazienti con insufficienza renale¹.
L'attività anticoagulante del farmaco è dipendente dalla concentrazione e dalla dose. Gli effetti emodinamici possono essere monitorati utilizzando indici di anticoagulazione come il tempo di coagulazione attivato (ACT).

Efficacia clinica
Verso eparina
In un primo studio randomizzato, in doppio cieco, condotto su 4.098 pazienti con angina instabile o postinfartuale in trattamento con aspirina (300-325 mg/die), candidati ad un intervento di angioplastica, la bivalirudina (1 mg/kg in bolo e.v. prima della PCI, seguiti da 2,5 mg/kg/ora per 4 ore, poi da 0,2 mg/kg/ora per 14-20 ore) è stata confrontata con l'eparina non frazionata ad alte dosi (175 U/kg in bolo, seguite da 15 U/kg/ora per 18-24 ore)². L'incidenza della principale misura di esito, un criterio composito formato da morte, infarto miocardico, improvvisa occlusione vascolare o necessità di rivascolarizzazione urgente, non è stata diversa nei due gruppi: 11,4% con bivalirudina e 12,2% con eparina. Nel sottogruppo predefinito di 704 pazienti con angina postinfartuale, il trattamento con bivalirudina ha comportato una minore frequenza cumulativa dell'end point primario (9,1% vs. 14,2%), ma la differenza non è più risultata significativa dopo 6 mesi (20,5% vs. 25,1%). I deludenti risultati dello studio, di fatto, hanno bloccato lo sviluppo del farmaco sino al momento in cui una rianalisi dei dati, effettuata diversi anni più tardi, evidenziando un vantaggio a favore della bivalirudina, riapriva "i giochi"³.
In uno studio, in aperto, 1.056 pazienti sono stati randomizzati a bivalirudina (0,75 mg/kg in bolo seguiti da 1,75 mg/kg/ora durante l'angioplastica) o a eparina (70 U/kg in bolo)⁴. Tutti i pazienti assumevano aspirina; veniva raccomandato l'uso di clopidogrel, mentre la somministrazione di un inibitore della glicoproteina IIb/IIIa era lasciata alla discrezione dei clinici. Nell'end point composito (morte, infarto miocardico e rivascolarizzazione) non sono emerse differenze tra i due gruppi dopo 48 ore dall'intervento di PCI (5,5% vs. 6,9%).
Due trial randomizzati, in aperto, hanno valutato l'efficacia e la sicurezza della bivalirudina in pazienti sottoposti a bypass cardiopolmonare o a rivascolarizzazione coronarica^5,6. Nel primo, condotto su 150 pazienti, non sono emerse differenze tra bivalirudina ed eparina (più protamina) nella percentuale di procedure esenti da complicazioni ischemiche (misura di esito principale) a 7 giorni (94,9% vs. 96,2%), a 30 giorni (94,9% vs. 94,2%) e a 3 mesi (94,8% vs. 92,2%)⁵. Nel secondo studio (n=157), dopo 30 giorni, le percentuali di successo, definite come nello studio precedente, interventi non gravati da morte, infarto, ictus e rivascolarizzazione, sono state identiche tra bivalirudina ed eparina (93% per entrambi i farmaci)⁶.

Verso eparina più inibitore glicoproteina IIa/IIIb
Lo studio pilota CACHET ha randomizzato in aperto, in 3 fasi sequenziali, 268 pazienti a bivalirudina (con o senza abciximab) o a eparina a basse dosi più abciximab⁷. Dopo 7 giorni dall'intervento di PCI, non sono emerse differenze significative nell'incidenza della principale misura di esito (incidenza di morte, infarto miocardico, rivascolarizzazione e sanguinamento maggiore).
Nello studio randomizzato, in doppio cieco, REPLACE-2, realizzato su 6.010 pazienti, la bivalirudina (0,75 mg/kg in bolo, seguiti da 1,75 mg/kg/ora durante le procedure di PCI) è stata confrontata con eparina (65 U/kg) più abciximab o eptifibatide⁸. Tutti i pazienti assumevano aspirina (dose non precisata) e, nell'85% dei casi, clopidogrel (300 mg prima dell'angioplastica seguiti da 75 mg/die per 30 giorni). L'efficacia veniva valutata sulla base di un criterio composito rappresentato da morte, infarto miocardico, rivascolarizzazione urgente ed emorragie maggiori. Dopo 30 giorni dall'intervento di PCI, la bivalirudina si è dimostrata "non inferiore" all'eparina nell'end point primario (9,2% vs. 10%). L'incidenza di morte è stata 0,2% contro 0,4% con eparina a 30 giorni e 1,4% contro 1% dopo 6 mesi⁹, infarto miocardico 7% contro 6,2% con eparina a 30 giorni e 7,4% contro 8,2% dopo 6 mesi⁹, rivascolarizzazione 1,2% contro 1,4% a 30 giorni e 12,1% contro 11,4% dopo 6 mesi⁹. Nessuna differenza è risultata significativa.
Un recente trial randomizzato, condotto su 857 pazienti con sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST, ha confrontato la bivalirudina con l'eptifibatide associata a eparina non frazionata o a enoxaparina a basse dosi¹⁰. Tra i pazienti valutabili angiograficamente (n=756), la bivalirudina si è dimostrata superiore nel migliorare la riserva di flusso coronarico dopo angioplastica, mentre l'eptifibatide ha migliorato la perfusione miocardica e ha ridotto la durata dell'ischemia post-PCI in misura maggiore; non sono emerse differenze nella incidenza di eventi ischemici e dei sanguinamenti maggiori.

Effetti indesiderati
Il rischio principale di un trattamento anticoagulante è l'emorragia grave. Nel primo studio di confronto con l'eparina non frazionata, la percentuale di sanguinamenti maggiori è stata inferiore con bivalirudina (3,8% contro 9,8% con eparina)². Una incidenza significativamente più bassa di emorragie gravi è stata rilevata anche nello studio di maggiori dimensioni, il REPLACE-2: 2,4% vs. 4,1% con eparina associata ad un inibitore glicoproteina IIb/IIIa⁸. L'altro effetto indesiderato più importante osservato nel REPLACE-2 è stata la trombocitopenia che ha interessato lo 0,7% dei pazienti trattati con bivalirudina (vs. 1,7% con eparina)⁸. Nei due studi realizzati in pazienti sottoposti a bypass cardiopolmonare e coronarico, non sono emerse differenze con l'eparina nella quantità totale di sangue perso, nella incidenza di emorragie richiedenti un secondo intervento, nella richiesta di emotrasfusioni^5,6.
Secondo l'Agenzia Europea per la valutazione dei farmaci (EMEA), i dati sull'impiego della bivalirudina in pazienti con trombocitopenia (HIT) o trombocitopenia con sindrome trombotica (HITTS) indotte da eparina sono ancora pochi¹¹. In uno studio in aperto, 52 pazienti con HIT o HITTS, candidati ad un intervento di angioplastica, sono stati trattati con bivalirudina (27 pazienti con 1 mg/kg in bolo seguiti da 2,5 mg/kg/ora per 4 ore; 25 con 0,75 mg/kg in bolo seguiti da 1,75 mg/kg/ora)¹². Un solo sanguinamento maggiore (end point principale) si è verificato con bivalirudina ad alta dose, mentre non si sono registrati casi di trombocitopenia.

Avvertenze
In caso di sovradosaggio o di emorragia grave non esiste un antidoto; la bivalirudina è emodializzabile (80%).

Dosaggio
Un bolo endovenoso di 0,75 mg/kg peso corporeo, seguito immediatamente da una infusione endovenosa di 1,75 mg/kg peso corporeo/ora per la durata della procedura. L'infusione può essere continuata fino a 4 ore dopo la PCI, come da esigenze cliniche.

Bibliografia
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Data di redazione 06/2006