Proprietà farmacologiche

Xiapex® è il primo farmaco approvato con procedura centralizzata europea nel trattamento della contrattura di Dupuytren in pazienti adulti con corda palpabile¹, un disordine fibroproliferativo invalidante e spesso irreversibile, caratterizzato da una crescita eccessiva di fibroblasti nell’aponeurosi della mano e delle dita. L’iperproduzione di collagene, prodotto da queste cellule, forma noduli e corde che possono determinare retrazione di una o più dita e conseguente deficit funzionale della mano di diversa gravità. La corda di Dupuytren è composta principalmente da collagene interstiziale di tipo I e III. Le collagenasi sono proteinasi che idrolizzano i legami peptidici presenti nel collagene. Xiapex® è costituito da una miscela di Collagenasi di Clostridium histolyticum (CCH) di Classe I (AUX-I) e di Classe II (AUX-II) in un rapporto di massa ben definito. Le due classi di collagenasi hanno specificità di substrato simili ma complementari: entrambe tagliano in modo efficace il collagene interstiziale ma in siti differenti della molecola; inoltre, preferiscono una diversa conformazione (una a tripla elica e l’altra denaturata o troncata). Queste differenze determinano la capacità delle due classi enzimatiche di scomporre il collagene in modo complementare².

Efficacia clinica

Nella contrattura di Dupuytren il trattamento standard è rappresentato dalla chirurgia, ma purtroppo non è una strategia adatta a tutti i pazienti (es. pazienti, anziani o meno, con gravi rischi di complicanze pre-postoperatorie) ed i tempi di recupero funzionale e della ripresa dell’attività lavorativa sono prolungati (20-60 giorni). L’efficacia e la sicurezza della CCH è stata valutata in due studi clinici principali, CORD-13 e CORD-24, studi su cui si è basata la registrazione. Si tratta di due studi randomizzati controllati di fase III, in doppio cieco verso placebo (non verso la chirurgia), della durata complessiva di 12 mesi, entrambi caratterizzati da una prima fase in doppio cieco (3 mesi) e da una seconda fase di estensione in aperto (9 mesi). Nei due studi sono stati inclusi rispettivamente 308 e 66 pazienti con:

• contrattura in flessione con corda palpabile in almeno un dito (diverso dal pollice), compresa tra 20° e 100° in un’articolazione metacarpofalangea (MF) oppure compresa tra 20° e 80° in un’articolazione interfalangea prossimale (IFP);

• positività al “test del tavolo”, definita come l’incapacità di porre simultaneamente il/le dito/a interessato/e e il palmo della mano a contatto con la superficie di un tavolo.

Dopo la randomizzazione, i pazienti hanno ricevuto un’iniezione locale di CCH o placebo. Se necessario, 1 o 2 iniezioni aggiuntive potevano essere somministrate, con un intervallo di 4 settimane. L’esito primario era definito come la percentuale di pazienti che ottenevano una riduzione della contrattura dell’articolazione primaria selezionata (MF o IFP) fino a 5 gradi rispetto all’estensione piena, circa 4 settimane dopo l’ultima iniezione. In entrambi gli studi la CCH è risultata significativamente più efficace del placebo nel raggiungere l’endpoint primario: rispettivamente 64% vs. 6,8% dei pazienti nel CORD-1 e 44,4% vs. 4,8% dei pazienti nel CORD-2. Il raggiungimento dell’endpoint primario è stato ottenuto in entrambi gli studi con un numero medio di iniezioni pari a 1,5 per ciascuna corda. Sia durante la fase in doppio cieco che durante l’estensione in aperto, è stata valutata la frequenza di recidiva della contrattura nelle articolazioni che hanno ottenuto un miglioramento clinico, definita come aumento della contrattura articolare di almeno 20 gradi in presenza di corda palpabile. Il tasso di recidiva di contrattura ad un anno dopo l’ultima iniezione di CCH era pari al 3,7% mentre a due anni aumentava al 15,9%. Quando dalla definizione di recidiva si escludeva la corda palpabile (definizione più sensibile ma meno specifica, poiché non tutte le recidive erano dovute alla contrattura di Dupuytren), il tasso di recidiva a due anni era 19,9%. I primi risultati del trattamento con CCH sono stati incoraggianti. Tuttavia, rispetto alla cronicità della condizione, non sono ancora disponibili dati di efficacia e sicurezza a lungo termine. A tal proposito uno studio in aperto, ancora in corso, con una durata pianificata di 5 anni (CORDLESS)⁵ è stato sviluppato per valutare il rischio di recidiva della contrattura nelle articolazioni trattate con CCH. Lo studio ha incluso 643 pazienti provenienti da 5 studi che avevano valutato l’efficacia e sicurezza del farmaco (JOINT I e JOINT II studi in aperto non controllati, CORD-1 e relativa estensione, CORD-2). I risultati, già pubblicati e relativi ai primi 3 anni, indicano un tasso complessivo di recidiva pari al 35%, minore nelle articolazioni MF che nelle IPF (27% vs. 56%). Inoltre non sono disponibili studi comparativi dell’impiego di CCH vs. il miglior trattamento attualmente disponibile, vale a dire l’intervento chirurgico.

Effetti indesiderati

La frequenza di eventi avversi locali, emersa nel corso degli studi clinici, è stata più alta dopo un’iniezione di CCH rispetto a quella con placebo: gonfiore (73% vs. 5% con placebo), contusioni (55% vs. 3%), dolore nel sito di iniezione (33% vs. 6%), dolore alle estremità (35% vs. 5%), lacerazioni della pelle (9% vs. 0%). Nella maggior parte dei casi tali eventi erano di lieve o moderata intensità e si sono risolti entro due settimane dalla somministrazione. Eventi avversi gravi hanno riguardato l’1% dei pazienti. Nello specifico nel CORD-1 sono stati registrati 3 eventi avversi gravi correlati al trattamento con CCH, in due casi è stata segnalata la rottura del tendine ed in un caso una sindrome dolorosa regionale complessa, mentre nel CORD-2 l’unico evento avverso grave segnalato è stato la lesione al legamento.

Avvertenze

Xiapex® deve essere usato con cautela in pazienti con disturbi della coagulazione o che assumono anticoagulanti, in quanto durante la fase di sperimentazione clinica sono state riportate ecchimosi o contusioni nel 73% dei pazienti trattati con Xiapex® ed emorragia al sito di iniezione nel 38% dei casi¹. Non sono note l’efficacia e la sicurezza di Xiapex® nei pazienti che assumono anticoagulanti, ad eccezione di acido acetilsalicilico fino a 150 mg/die. Pertanto non è raccomandato l’uso di Xiapex® in pazienti che assumono anticoagulanti (ad eccezione di acido acetilsalicilico fino a 150 mg/die) entro 7 giorni dalla somministrazione di Xiapex®¹. Quasi tutti i pazienti trattati con collagenasi hanno sviluppato anticorpi anticollagenasi e attualmente l’unica conseguenza nota di questa reazione è il prurito, riportato nell’11% dei pazienti trattati con CCH rispetto all’1% di quelli trattati con placebo; la sua incidenza è proporzionale al numero di iniezioni ricevute (<5% dopo la prima iniezione, circa 15% dopo la seconda, circa 40% dopo la terza). Il possibile impatto di questi anticorpi sull’efficacia e sulla sicurezza di successive iniezioni non è attualmente noto. Non sono noti gli effetti della CCH in gravidanza, pertanto il trattamento con CCH dovrebbe essere posticipato al termine della gravidanza. Il trattamento potrebbe essere effettuato durante l’allattamento, in quanto l’assorbimento sistemico dopo iniezione intralesionale è trascurabile. L’esperienza clinica delle collagenasi è troppo limitata per escludere un rischio di disordini autoimmuni reumatologici.

Interazioni

Poiché gli enzimi di Xiapex® presentano un’omologia di sequenza con le metalloproteinasi di matrice (MMP) umane, gli anticorpi anticollagenasi (anti-AUX-I e anti- AUX-II) potrebbero teoricamente interferire con le MMP umane, con conseguente inibizione della MMP e insorgenza di disordini muscolari. In letteratura è stato infatti descritto un caso di sindrome muscoloscheletrica conseguente al trattamento orale con un inibitore delle MMP (attualmente non disponibile in commercio) nell’osteoartrite del ginocchio⁶. Benché in base ai dati di sicurezza attualmente disponibili non vi siano evidenze cliniche dello sviluppo di una sindrome muscoloscheletrica in seguito a somministrazione di Xiapex®, tale evento non può essere escluso. Inoltre l’uso di CCH in pazienti che hanno ricevuto una terapia antibiotica a base di tetracicline nei 14 giorni precedenti non è raccomandato poiché studi in vitro hanno mostrato che i metaboliti delle tetracicline inibiscono la degradazione della collagenasi.

Modalità di somministrazione

Circa 24 ore dopo l’iniezione del farmaco direttamente nella corda palpabile, è possibile eseguire una procedura di estensione del dito, se necessario, per facilitare la rottura della corda. Se non si ottiene una risposta soddisfacente, è possibile ripetere sia la somministrazione sia la procedura di estensione del dito dopo circa 4 settimane. È possibile somministrare il farmaco ed effettuare la procedura di estensione del dito fino a 3 volte per ciascuna corda ad intervalli di circa 4 settimane. Si può sottoporre a trattamento una corda alla volta. Qualora la patologia abbia provocato contratture multiple, è necessario procedere al trattamento di ciascuna corda in maniera sequenziale, come stabilito dal medico. L’esperienza di utilizzo di Xiapex® negli studi clinici è attualmente limitata a 3 iniezioni per ciascuna corda fino ad un totale di 8 iniezioni. Xiapex® deve essere somministrato da un medico adeguatamente addestrato alla corretta somministrazione del prodotto e che abbia esperienza nella diagnosi e nel trattamento della malattia di Dupuytren. L’utilizzo del farmaco è infatti riservato ai Centri di chirurgia della mano specificatamente individuati dalla Regione e prevede la compilazione della scheda di monitoraggio AIFA (nuova piattaforma web).

 Costo

Il prezzo al pubblico di Xiapex® è €1237,80 (IVA inclusa), mentre quello ex factory è €750,01 (IVA esclusa)⁷. Il costo di una somministrazione (1 ciclo) equivale a quello di un flaconcino. Alcuni pazienti richiedono più somministrazioni: sono possibili fino a 3 somministrazioni per corda ad intervalli di 4 settimane. L’AIFA ha disposto che la classe di rimborsabilità del medicinale Xiapex® è H, soggetto a Payment by Result secondo le condizioni negoziali:

• il rimborso SSN è applicabile per ciascuna mano, una sola volta;

• in caso di fallimento terapeutico, all'unico ciclo (SSN) si applica il Payment by Result (100% di rimborso dall'Azienda Farmaceutica).

Anche nella valutazione costo-efficacia mancano confronti diretti tra l’impiego di CCH e l’intervento chirurgico di riferimento. Nonostante alcuni confronti indiretti suggeriscono che l’uso di CCH sia più economico del trattamento chirurgico e che in tal modo possa essere ridotto anche il numero di pazienti destinati alla chirurgia, non è stato ancora definito quanti pazienti trattati con il farmaco richiederebbero un intervento chirurgico successivo e quale sia l’impatto di tale trattamento sull’intervento stesso.

Bibliografia

1. European Medicines Agency (EMA). CHMP. European Public Assessment Report (EPAR) for Xiapex. Procedure No EU/1/11/671/001. 28 February 2011. Last updated on 03/10/2014. www.ema.europa.eu.
2. Xiapex. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP).
3. Hurst L et al. Injectable Collagenase Clostridium Histolyticum for Dupuytren’s Contracture. N Engl J Med 2009; 361:968-79.
4. Gilpin D et al. Injectable Collagenase Clostridium Histolyticum: A New Nonsurgical Treatment for Dupuytren’s Disease. J Hand Surg 2010; 35A:2027-38.
5. Peimer CA et al. Dupuytren Contracture Recurrence Following Treatment with Collagenase Clostridium Histolyticum (CORDLESS Study): 3-Year Data. J Hand Surg 2013; 38A:12-22.
6. Krzeski P et al. Development of musculoskeletal toxicity without clear benefit after administration of PG-116800, a matrix metalloproteinase inhibitor, to patients with knee osteoarthritis: a randomized, 12-month, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Res Ther 2007; 9:R109.7. DETERMINA 12 febbraio 2013. Regime di rimborsabilità e prezzo di vendita del medicinale «Xiapex» (collagenasi di Clostridium histolyticum) - autorizzata con procedura centralizzata europea dalla Commissione europea. (Determina n. 170/2013). Gazzetta Ufficiale della Repubblica Italiana, Serie generale n. 49, 27/02/2013.

Data di Redazione 10/2014