Proprietà farmacologiche

A 10 anni di distanza dalla commercializzazione dall’ultimo inibitore selettivo reversibile della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5), arriva in commercio avanafil, quarto dopo sildenafil, tadalafil e vardenafil, con cui condivide indicazione e meccanismo di azione. Il meccanismo fisiologico dell'erezione, in seguito a stimolazione sessuale, è mediato dal rilascio di ossido di azoto (NO) a livello dei corpi cavernosi da parte dei neuroni parasimpatici postsinaptici e, in misura più modesta, da parte delle cellule endoteliali; l'ossido d'azoto diffonde rapidamente e stimola la guanilato-ciclasi nelle cellule muscolari lisce che circondano i sinusoidi cavernosi, aumentando il contenuto di cGMP che provoca il loro rilasciamento. L’avanafil inibendo la fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5), l’enzima responsabile della degradazione della cGMP a livello dei corpi cavernosi, potenzia l'azione della cGMP, ragione per cui la sua efficacia si manifesta solo quando, a seguito di eccitazione sessuale, di tipo centrale o riflesso, aumenta la produzione di cGMP nei tessuti penieni: il suo funzionamento quindi è subordinato all'integrità dell'interesse sessuale, con tutta la cascata di eventi biochimici correlati. Dopo somministrazione orale avanafil viene assorbito rapidamente. Le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono in media dopo 30-45 minuti a digiuno (con un ritardo medio di oltre un’ora se assunto in concomitanza con un pasto ricco di grassi). È metabolizzato a livello epatico ed escreto principalmente nelle feci (il 63% circa della dose orale somministrata) e in misura minore nelle urine (il 21% circa della dose orale somministrata) con una emivita terminale di circa 6-17 ore¹.

Efficacia clinica

L'impotenza è un problema diffuso ma di difficile quantificazione. Contrariamente a quanto ritenuto fino agli anni '90, nella maggior parte dei casi ha cause organiche e non psicologiche: condizioni che possono comportare disfunzioni erettili sono le malattie endocrine e vascolari quali il diabete, le cardiopatie croniche, l'ipogonadismo, gli interventi di rimozione della prostata, i disordini neurologici e psichiatrici. L’introduzione in commercio degli inibitori della PDE5 ha sicuramente semplificato il trattamento della disfunzione erettile rispetto ai trattamenti precedenti [(es. alprostadil per iniezione intracavernosa e l'alprostadil in candelette per somministrazione endouretrale (Medicated Urethral System for Erection)]. Quattro studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo hanno valutato l’efficacia di avanafil in pazienti con disfunzione erettile. Gli studi, dal disegno simile, sono stati condotti in differenti popolazioni di pazienti [popolazione generale affetta da DE^2,5,pazienti affetti da diabete di tipo 1 e 2³ e pazienti affetti da DE in seguito a prostatectomia per carcinoma (con conservazione dell’innervazione)⁴] per una durata massima di 3 mesi. I pazienti (da 200 a 646 nei vari studi) dovevano assumere al bisogno una dose di avanafil, 100 mg - 200 mg (un braccio di uno studio anche 50 mg), o placebo circa 30 minuti prima dell’inizio dell’attività sessuale. La misura di esito primaria era la percentuale di rapporto sessuale con esito positivo. In tutti gli studi, sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi rispetto al placebo per tutte e tre le dosi di avanafil: non sono state rilevate differenze significative tra i dosaggi di 100 e 200 mg mentre l’effetto osservato con 50 mg è stato inferiore. Nei pazienti prostatectomizzati l’efficacia è risultata inferiore rispetto alle altre popolazioni studiate. Efficacia e sicurezza sono state mantenute in un ulteriore studio in aperto⁶ della durata di 52 settimane che ha arruolato pazienti provenienti da 2 dei 4 studi clinici. Non sono disponibili studi di confronto verso gli altri inibitori PDE5.

Effetti indesiderati

 Gli effetti indesiderati di avanafil, simili a quelli degli altri inibitori della fosfodiesterasi, sono stati riportati nel corso degli studi dal 33% al 45% dei pazienti trattati vs. il 5-26% di quelli che hanno assunto il placebo. Sono stati segnalati con maggior frequenza cefalea, vampate di calore al volto, congestione nasale, dolore dorsale, e con minore frequenza dispepsia, vertigini, affaticamento e infezioni alle alte vie respiratorie¹. Con tutti gli inibitori della PDE5, compreso l’avanafil, sono stati raramente segnalati effetti visivi, in particolare un’alterazione della percezione dei colori nella gamma del blu. Come gli altri PDE anche avanafil ha la potenzialità di diminuire la pressione, il che potrebbe rappresentare un problema nei pazienti in trattamento con antipertensivi.

Controindicazioni

Intervenendo sul ciclo metabolico NO/cGMP, l’avanafil potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati e la sua somministrazione è controindicata nei pazienti che stanno assumendo nitrati in qualsiasi formulazione farmaceutica. È controindicato inoltre nei pazienti con storia recente di ictus e infarto, ipotensione o ipertensione a riposo e, per i possibili disturbi alla visione, anche nei pazienti con malattie retiniche degenerative come la retinite pigmentosa. Durante la fase di sorveglianza postmarketing, sono giunte alle autorità sanitarie statunitensi e canadesi alcune segnalazioni di neuropatia ottica ischemica non arteritica anteriore (NAION) occorsa in pazienti che assumevano inibitori della 5-fosfodiesterasi (PDE5) per il trattamento della disfunzione erettile. Il farmaco perciò è controindicato nei pazienti che hanno perso la vista in un occhio a causa di neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION) indipendentemente dal fatto che questo episodio sia stato correlato o meno alla precedente esposizione ad un inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5)¹. Il farmaco non dovrebbe essere utilizzato nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Interazioni

Come gli altri inibitori della PDE5 l’avanafil viene metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A4 per cui sono possibili interazioni con qualsiasi farmaco inibitore di questo sistema enzimatico (es. eritromicina, antimicotici azolici, indinavir) che possono indurre un marcato aumento delle concentrazioni plasmatiche di avanafil⁷.

Costo

Il costo di una compressa di avanafil è di circa 5€ per la compressa da 50mg, circa 6€ per quella da 100 mg e circa 10€ per 200 mg. Il costo è inferiore a quello di tadalafil e vardenafil, ma superiore a quello del sildenafil generico. La spesa affrontata dipende dal dosaggio impiegato e dal numero si compresse assunte. Il farmaco attualmente non è rimborsato dal SSN.

Bibliografia

1. EPAR: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/EPAR_Public_assessment_report/human/002581/ WC500145207.pdf.
2. Goldstein I et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety and efficacy of avanafil in subjects with erectile dysfunction. J Sex Med 2012; 9:1122-1133.
3. Goldstein I et al. Avanafil for the treatment of erectile dysfunction: a multicenter, randomized, double-blind study in men with diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 2012; 87:843-852.
4. Mulhall JP et al. A phase 3, placebo controlled study of the safety and efficacy of avanafil for the treatment of erectile dysfunction following nerve-sparing radical prostatectomy. J Urol 2013; 189:2229-2236.
5. Zhao C, Kim SW, Yang DY, et al. Efficacy and safety of avanafil for treating erectile dysfunction: results of a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. BJU Int. 2012; 110:1801-1806.
6. Belkoff LH, McCullough A, Goldstein I, et al. An open-label, long-term evaluation of the safety, efficacy and tolerability of avanafil in male patients with mild to severe erectile dysfunction. Int J Clin Pract 2013; 67:333-341.
7. Avanafil. Un altro inibitore della PDE5 per la disfunzione erettile. The Medical Letter. Anno XLIII n.14 luglio 2014.
8. Avanafil La revue Prescrire 2014; 34(364):95.

Data di Redazione 10/2014