BUSSOLA

Indicazioni approvate: Trattamento del dolore severo, cronico, in pazienti che richiedono analgesia intratecale.

Proprietà farmacologiche
Lo ziconotide è un analogo sintetico di un peptide (ω-conopeptide) isolato nel veleno di una lumaca marina, Conus magus, che lo utilizza per immobilizzare le prede.
Il farmaco blocca i canali del calcio di tipo N e inibisce il rilascio dei neurotrasmettitori (compresa la sostanza P) in specifiche popolazioni di neuroni responsabili della elaborazione del dolore a livello spinale. Viene somministrato sotto forma di infusione continua attraverso un catetere intratecale mediante una pompa meccanica esterna o impiantata internamente, capace di erogare un volume di soluzione accurato¹.

Efficacia clinica
Gli analgesici per via intraspinale (intratecale o epidurale) vengono generalmente utilizzati in caso di insuccesso dei trattamenti standard². La morfina è autorizzata per il trattamento del dolore cronico per somministrazione intratecale, ma anche altri farmaci (es. midazolam, clonidina, lidocaina, bupivacaina) vengono usati per questa via in modo "off label", talvolta in associazione².
Tre studi clinici randomizzati, in doppio cieco, hanno confrontato lo ziconotide intratecale con placebo usando le variazioni del punteggio nella scala del dolore VASPI (Visual Analog Scale of Pain Intensity) come misura di efficacia^3-5. In due studi di breve durata (5 e 6 giorni), realizzati su 366 pazienti (un terzo dei quali con dolore oncologico), con dosi più elevate e aumenti posologici progressivi più rapidi rispetto a quanto raccomandato in scheda tecnica, il miglioramento percentuale nella media del punteggio VASPI è stato 31%-51% contro 6%-18% con placebo e la percentuale di responders (miglioramento di almeno il 30% nel punteggio VASPI) 34%-48% contro 13%-17%^1,3,4. L’approvazione del farmaco da parte dell’EMEA si è basata sui risultati di un terzo studio, di durata maggiore (21 giorni), condotto su 220 pazienti con dolore cronico (per lo più dorsale) non adeguatamente controllato da oppioidi per via sistemica e/o intratecale a dosi equivalenti a circa 300 mg/die di morfina orale⁵. Lo ziconotide è stato infuso in modo continuo per via intratecale al dosaggio di 0,1 mcg/ora (2,4 mcg/die) e aumentato gradualmente nell’arco di 21 giorni con incrementi di 0,05-0,1 mcg/ora a intervalli di non meno di 24 ore, fino ad una dose massima di 0,9 mcg/ora. Dopo un trattamento di 3 settimane, il miglioramento percentuale nella media del punteggio VASPI è risultato statisticamente superiore rispetto al placebo (14,7% vs. 7,2%), mentre la differenza nella percentuale di responders non ha raggiunto la significatività statistica (16,1% vs. 12%)⁵. La dose media finale di ziconotide è stata di 6,96 mcg/die.

Effetti indesiderati
Nello studio registrativo, gli effetti indesiderati che hanno avuto una incidenza significativamente superiore al placebo sono stati i giramenti di testa (47%), lo stato confusionale (18%), l’atassia (16%), l’andatura anomala (15%) e il deficit della memoria (12%)⁵. Sono risultati frequenti anche nausea (41%), sonnolenza e astenia (22%), offuscamento della vista (10%)⁵. Gli eventi avversi a  carico del SNC si risolvono generalmente entro 2 settimane dopo la sospensione del farmaco. In uno studio, il tempo mediano di risoluzione è stato di 4 giorni⁴, ma diverse segnalazioni hanno descritto uno stato confusionale prolungato, agitazione, disorientamento e mancanza di reazioni⁶. In alcuni pazienti si sono verificati gravi sintomi psichiatrici, quali allucinazioni, reazioni paranoidi, atteggiamento ostile, delirio, psicosi reazioni maniacali, in particolare con le dosi più elevate e un rapido incremento della dose; lo ziconotide è controindicato in pazienti con una storia di psicosi¹. In 40 pazienti, per lo più trattati con un catetere esterno, si è manifestata una meningite batterica, complicazione nota della somministrazione per via intratecale, specialmente con dispositivi esterni. Nel 40% dei pazienti i livelli sierici di creatinchinasi hanno superato il limite superiore di normalità e l’11% ha presentato livelli almeno tre volte più elevati; sono riportati un caso di miopatia e due casi di insufficienza renale acuta con rabdomiolisi⁷.  Nella maggior parte dei pazienti il trattamento è stato sospeso bruscamente senza sintomi "rebound". Non è stata segnalata tolleranza agli effetti dello ziconotide, considerata la limitatezza dei dati, tale eventualità non può essere esclusa.

Interazioni
Quando lo ziconotide viene usato insieme ad oppioidi si ha un aumento di eventi avversi neuropsichiatrici¹.

Dosaggio
All’inizio 2,4 mcg/die, da adattare a ciascun paziente in base alla risposta analgesica con incrementi ≤2,4 mcg/die, fino ad un massimo di 21,6 mcg/die.

Costi
Il costo mensile per un paziente trattato con la dose media dello studio registrativo (6,96 mcg/die) è di  circa 784 euro.

Bibliografia
1. Prialt. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
2. Farmaci per il dolore. Treatment Guidelines 2004; 2:75.
3.  EMEA. European Public Assessment report (EPAR). Prialt. Scientific Discussion. www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/prialt/prialt.htm.
4. Staats PS et al. Intrathecal ziconotide in the treatment of refractory pain in patients with cancer or AIDS: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:63-70.
5. Rauck RL et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of intrathecal ziconotide in adults with severe chronic pain. J Pain Symptom Manage 2006; 31:393-406.  
6. Ziconotide per il dolore cronico. The Medical Letter 2006; XXXV:11-2.
7. Lynch SS et al. Intrathecal ziconotide for refractory pain. Ann Pharmacother 2006; 40:1293-300.

Data di redazione 12/2007