Classe A PT/PHT. Prescrizione soggetta a diagnosi e Piano Terapeutico da parte di strutture diabetologiche ospedaliere o territoriali del SSN.
Indicazioni registrate:Trattamento del diabete mellito di tipo 2: in duplice terapia orale in associazione a metformina, in pazienti con insufficiente controllo glicemico nonostante la somministrazione di una dose massima tollerata di metformina in monoterapia; una sulfanilurea, in pazienti con insufficiente controllo glicemico nonostante la somministrazione di una dose massima tollerata di una sulfanilurea e per i quali la terapia con metformina è inappropriata a causa di controindicazioni o intolleranza; un tiazolidindione in pazienti con insufficiente controllo glicemico e per i quali è appropriato l’uso di un tiazolidindione.
Proprietà farmacologiche
Vildagliptin è il secondo inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), l’enzima responsabile della degradazione delle incretine, gli ormoni endogeni coinvolti nella regolazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio.
Dopo somministrazione orale a digiuno, vildagliptin viene ben assorbito e raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime dopo circa 2 ore1. Idrolizzato a livello renale a metaboliti inattivi, viene eliminato per l’85% con l’urina e per il 15% con le feci. L’emivita è di circa 3 ore.
Efficacia clinica Verso placebo
Tre studi randomizzati, in doppio cieco, della durata di 24 settimane, hanno valutato l’efficacia di vildagliptin (50 e 100 mg /die) verso placebo in seconda linea di trattamento del diabete di tipo 2. I pazienti arruolati, in monoterapia da almeno 3 mesi, non presentavano complicanze diabetiche né una storia di malattie cardiovascolari. In tutti gli studi, la misura di esito principale era rappresentata dalla diminuzione media percentuale dell’emoglobina glicosilata (HbA1c) rispetto al basale2-4.
Nel primo studio, 416 pazienti con inadeguato controllo del diabete con metformina (³1.500 mg/die) sono stati randomizzati a vildagliptin o a placebo2. Dopo 24 settimane, la riduzione media dell’HbA1c rispetto al placebo è risultata statisticamente significativa con entrambe le dosi di vildagliptin (0,7% con 50 mg/die e 1,1% con 100 mg/die). Nel secondo, l’aggiunta di vildagliptin al trattamento con glimepride (4 mg/die) in 408 pazienti ha comportato una riduzione significativa dell’HbA1c rispetto al placebo (0,64% con 50 mg/die e 0,7% con 100mg/die)3. Nel terzo studio, condotto su 398 pazienti, vildagliptin, aggiunto alla monoterapia pioglitazone (45 mg/die), si è dimostrato più efficace del placebo nel controllo della malattia secondo l’end point prefissato (HbA1c -0,8% con 50 mg/die e -1% con 100mg/die)4.
Una metanalisi di 9 studi comparativi, della durata compresa tra 12 e 24 settimane, su un totale di 1.786 pazienti, indica che la riduzione media percentuale dell’emoglobina glicosilata rispetto al placebo con vildagliptin è molto simile a quella osservata con sitagliptin (0,73% vs. 0,74%)5.
Verso pioglitazone
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, di “non inferiorità”, vildagliptin (100 mg/die) è stato confrontato con pioglitazone (30 mg/die) in 510 pazienti diabetici con inadeguato controllo della malattia con metformina (dose minima al baseline >2.000 mg/die)6. Dopo 24 settimane di trattamento, vildagliptin si è dimostrato non inferiore al pioglitazone nella misura di esito predefinita che veniva soddisfatta ad un margine di 0,4% dell’HbA1c.
Effetti sul lungo termine
In uno studio controllato, in doppio cieco, realizzato su 780 pazienti, dopo un anno di trattamento, l’effetto di vildagliptin (50 mg due volte al giorno) sui livelli di HbA1c basale è stato statisticamente inferiore a quello della metformina (1.000 mg due volte al giorno): 1% contro 1,6%7.
Limiti degli studi
Nella valutazione finale dei dati, gli studi sul vildagliptin non hanno utilizzato una vera analisi ITT (“intention to treat”), cioè su tutti i pazienti randomizzati, e questo può aver sovrastimato l’efficacia ipoglicemizzante soprattutto in considerazione dell’elevato tasso di sospensioni del trattamento (16%)5. Non esistono studi a lungo termine su end point clinicamente rilevanti come la riduzione delle complicanze diabetiche e la mortalità.
Effetti indesiderati
Negli studi clinici, quando vildagliptin è stato aggiunto a metformina, l’incidenza di ipoglicemia è stata dell’1% contro lo 0,4% con placebo; quando è stato associato ad una sulfanilurea l’incidenza di ipoglicemia è stata dell’1,2% contro lo 0,6% con placebo; associato a pioglitazone dello 0,6% contro 1,9%1. Non sono stati segnalati eventi ipoglicemici gravi.
Il trattamento con vildagliptin ha comportato una aumentata incidenza di rinofaringiti e di infezioni delle vie urinarie che, a differenza del sitagliptin, non hanno raggiunto la significatività statistica8. L’aumento del rischio infettivo è da ricondurre all’effetto immunosoppressivo degli inibitori della DPP-4: l’enzima è una proteina di membrana pressoché ubiquitaria, espressa in molte cellule, compresi i linfociti T7. L’interferenza col sistema immunitario in termini di esiti a lungo termine è ignota e solleva legittime preoccupazioni10.
Negli studi clinici, la cefalea è risultata più frequente con vildagliptin che con placebo (hazard ratio 1,47)7. Nel corso di sperimentazioni su animali, ci sono state morti improvvise in cani trattati con dosi elevate di vildagliptin attribuibili ad un ritardo nella conduzione atrio-ventricolare8. Negli studi su volontari sani, dosi sino a 400 mg/die non hanno comportato anomalie all’ECG, ma negli studi successivi c’è stato un aumento dei pazienti con blocco atrio-ventricolare, la cui associazione con vildagliptin non può essere esclusa8. Nell’animale (scimmia) è stata rilevata anche una tossicità cutanea a carico delle estremità (lesioni, vescicole, ulcerazioni). Negli studi clinici non si è osservata una aumentata incidenza di lesioni della cute, ma l’esperienza in pazienti con complicanze diabetiche della pelle è limitata1.
La dose da 100 mg/die è stata correlata a rari casi di disfunzione epatica (compresa l’epatite); per questo la scheda tecnica raccomanda di eseguire un controllo degli enzimi epatici prima di iniziare il trattamento e ogni 3 mesi durante il primo anno, in seguito periodicamente1. Se il livello di transaminasi supera 3 volte il limite superiore di normalità, vildagliptin va sospeso.
Vildagliptin ha un effetto neutro sul peso corporeo7,8; una metanalisi di tutti gli studi controllati indica che la riduzione ponderale è maggiore con placebo che con vildagliptin9.
Dosaggio
In associazione a metformina o a un tiazolidindione 50 mg al mattino e 50 mg alla sera; in associazione a una sulfanilurea 50 mg al mattino.
Costo
Quando viene associato ad una sulfanilurea alla dose di 50 mg al giorno, vildagliptin ha un costo mensile di 40,8 euro. L’associazione con metformina e pioglitazone, raddoppiando il dosaggio di vildagliptin (100 mg/die) raddoppia il costo portandolo a 81,6 euro. Un analogo trattamento con l’altro inibitore della DPP-4, sitagliptin (100 mg/die, Januvia, Xelevia) ha un costo mensile più o meno simile (83,3 euro).
Vildagliptin è il secondo inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), l’enzima che catabolizza le incretine, gli ormoni endogeni coinvolti nella regolazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio. In pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati con un altro ipoglicemizzante orale, l’aggiunta di vildagliptin comporta una modesta riduzione dell’emoglobina glicosilata (HbA1c – 0,7% circa rispetto al placebo), analoga a quella osservata con sitagliptin. Non sono disponibili dati su esiti clinicamente rilevanti (diminuzione delle complicanze diabetiche e della mortalità cardiovascolare) che non sono collegati col miglioramento di end point surrogati come l’HbA1c. Non è nota, come per sitagliptin, la sicurezza a lungo termine, in particolare il rischio legato all’effetto immunosoppressivo e resta da chiarire la potenziale tossicità cardiaca.
Bibliografia 1.Galvus. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. 2. Bosi E at al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care 2007; 30:890-5. 3. Garber AJ et al. Effects of vildagliptin on glucose control in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with a sulphonylurea. Diabetes Obes Metab 2008; Feb 18 [Epub ahead of print]. 4. Garber AJ et al. Vildagliptin in combination with pioglitazone improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes failing thiazolidinedione monotherapy: a randomized, placebo-controlled study. Diabets Obes Metab 2007; 9:166-74. 5. Amori RE et al. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes. JAMA 2007; 298:194-206. 6. Bolli G et al. Efficacy and tolerability of vildagliptin vs. pioglitazone when added to metformin: a 24-week, randomized, double-blind study. Diabetes Obes Metab 2007; 10:82-90. 7. Schweizer A et al. Comparison between vildagliptin and metformin to sustain reductions in HbA(1c) over 1 year in drug-naïve patients with type 2 diabetes. Diabetes Med 2007; 24:955-61. 8. EMEA. Committee for Human medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Galvus. Scientific Discussion. www.emea.europa.eu/humandocs/humans/EPAR/galvus/htlm. 9. Richter B et al. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2008; Apr 16; (2):CD006739. 10. Drucker DJ et al. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipetidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368:1696-705.
