BUSSOLA

Classe A PT/PHT. Prescrizione soggetta a diagnosi e piano terapeutico da parte di strutture psichiatriche ospedaliere o territoriali
del SSN.

Indicazioni registrate: Trattamento della schizofrenia.
Proprietà farmacologiche
Paliperidone è il principale metabolita attivo dell’antipsicotico atipico risperidone (Risperdal),  della stessa ditta produttrice, la Janssen Cilag. Il farmaco condivide col progenitore le caratteristiche di legame ai recettori e di antagonismo della serotonina (5-HT₂) e della dopamina (D₂); blocca anche i recettori adrenergici alfa₁ e in misura inferiore i recettori istaminergici H1 e adrenergici alfa₂¹.
Il paliperidone è disponibile sotto forma di compresse a rilascio modificato basate su un sistema osmotico che permette una cessione controllata di farmaco nell’arco delle 24 ore e non richiede una titolazione iniziale della dose. Dopo somministrazione orale, la biodisponibilità è del 28%; le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte dopo 24 ore e lo stato di equilibrio (steady state) dopo 4-5 giorni¹. L’assunzione insieme ad un pasto ricco di grassi aumenta la biodisponibilità del 50-60% rispetto alle condizioni di digiuno¹. Paliperidone viene eliminato per il 59% immodificato con le urine; nel metabolismo del paliperidone sembrano giocare un ruolo limitato gli isoenzimi CYP2D6 e CYP3A4. L’emivita è di circa 23 ore.    

Efficacia clinica
Gli antipsicotici sono importanti per attenuare i sintomi della schizofrenia, ridurre le ricadute e la gravità della malattia e migliorare il livello delle relazioni e delle capacità in ambito sociale. Dopo il primo episodio acuto, l’alternativa tra antipsicotici di prima e seconda generazione deve essere valutata caso per caso in considerazione del diverso profilo di effetti indesiderati delle due classi di farmaci. A fronte di una efficacia non superiore a quella dei composti più "vecchi" come l’aloperidolo, gli antipsicotici atipici (es. risperidone, olanzapina, aripiprazolo) presentano una minore incidenza di effetti extrapiramidali e discinesia tardiva, ma causano più frequentemente eventi avversi endocrini come l’aumento di peso, l’iperprolattinemia e il diabete di tipo 2. Gli antipsicotici atipici sono stati associati anche ad un aumentato rischio di morte e di accidenti cerebrovascolari  negli anziani con demenza.
L’efficacia di paliperidone è stata valutata in 3 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 6 settimane, realizzati su un totale di 1.690 pazienti (età media 35-43 anni) con schizofrenia diagnosticata secondo il DMS-IV da almeno un anno^2-4. Gli studi hanno utilizzato dosi di paliperidone comprese tra 3 e 15 mg una volta al giorno e l’olanzapina (10 mg) come controllo attivo (non era previsto il confronto statistico tra i due antipsicotici atipici). Sono stati esclusi i pazienti che non avevano risposto ad un precedente trattamento antipsicotico. La misura di esito primaria era la riduzione del punteggio totale alla scala PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale); gli end point secondari includevano le scale PSP (Personal and Social Performance) e CGI-S (Clinical Global Impression-Severity). Il miglioramento delle misure di esito è risultato statisticamente significativo rispetto al placebo con tutti i dosaggi di paliperidone, senza  effetto dose-risposta. Una riduzione significativa del punteggio PANSS verso placebo è stata rilevata anche in una popolazione anziana⁵.
Il paliperidone si è dimostrato più efficace del placebo anche nel mantenere il controllo dei sintomi e nel ritardare le ricadute della schizofrenia⁶. Dopo essere stati trattati per 8 settimane e stabilizzati per ulteriori 6 settimane con paliperidone (a dosi variabili tra 3 e 15 mg al giorno), 205 pazienti con schizofrenia sono stati randomizzati in doppio cieco a continuare il trattamento con paliperidone o ad assumere placebo. End point dello studio era il tempo di ricaduta dei sintomi della schizofrenia, definita come ospedalizzazione in struttura psichiatrica, episodio di autolesionismo, comportamento aggressivo o suicida, aumento del punteggio PANSS del 25%. All’analisi ad interim, prevista dal protocollo dello studio dopo 43 ricadute ed effettuata su 113 pazienti, l’incidenza di ricadute è risultata più bassa nei pazienti trattati con paliperidone rispetto al gruppo trattato con placebo (25% vs. 52%) e il tempo trascorso sino alla comparsa del primo evento più lungo (83 giorni vs. 23)⁶. L’analisi finale sui 205 pazienti randomizzati ha confermato la riduzione delle ricadute statisticamente significativa rispetto al placebo.       

Effetti indesiderati
I dati di scurezza del paliperidone derivano dai 5 studi principali e da alcune estensioni in aperto. Come ci si poteva attendere, gli effetti indesiderati sono simili a quelli del risperidone⁷. Una percentuale variabile dal 22% al 40% dei pazienti (a seconda degli studi) ha manifestato eventi avversi neurologici, in particolare acatisia, distonia, ipertonia, disturbi extrapiramidali, Parkinsonismo e tremori. La cefalea ha avuto una incidenza del 13%.
Altri effetti indesiderati comuni (da ³1/100 a <1/10) sono stati sedazione, sonnolenza, vertigini, bradicardia, tachicardia, tachicardia sinusale, astenia, ipersecrezione salivare, secchezza delle fauci, vomito e incremento ponderale¹. Un aumento della prolattina sierica è stato osservato nel 67% dei pazienti con disfunzioni correlate (es. amenorrea, galattorrea, ginecomastia) nel 2% dei casi.
Uno degli studi ha valutato la tollerabilità su una casistica di pazienti con più di 65 anni⁵. Lo studio, randomizzato, condotto su 114 pazienti, in prevalenza donne (età media 70 anni), prevedeva una fase in doppio cieco di 6 settimane e una estensione in aperto della durata di 24 settimane. Nella fase in doppio cieco, l’incidenza degli eventi avversi è stata del 67% con paliperidone e del 71% con placebo; il tasso di sospensioni del trattamento 7% vs. 8%⁵.   
Le compresse di Invega sono indeformabili e devono essere deglutite intere con l’aiuto di liquidi  (non devono essere masticate, divise né frantumate); sono state associate raramente a ostruzione gastrointestinale. Il principio attivo è contenuto in un involucro non assorbibile che viene eliminato intatto con le feci. Di questo è necessario informare il paziente, il caregiver e i familiari. 

Interazioni
Il paliperidone non viene metabolizzato in modo rilevante dagli isoenzimi del citocromo P450 e non si prevedono interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Per il rischio di aritmie cardiache, il paliperidone non deve essere impiegato in associazione a farmaci riconosciuti in grado di prolungare l’intervallo QT (es. chinidina, disopiramide, amiodarone, sotalolo, alcuni antistaminici).

Dosaggio
La dose raccomandata è di 6 mg in un’unica somministrazione giornaliera, da assumere la mattina. Il farmaco deve essere assunto o sempre a stomaco
vuoto o sempre dopo la colazione; non si deve alternare l’assunzione tra lo stato di digiuno e quello a stomaco pieno.

Costi
Il costo mensile di Invega (6 mg al giorno), 143 euro, è più o meno allineato a quello dell’olanzapina, 150 euro (Zyprexa, 10 mg/die) e quasi doppio rispetto a quello del risperidone, 78 euro (Risperdal, 6 mg/die). Sorprende il fatto che i vari generici disponibili dopo la scadenza del brevetto del risperidone (dicembre 2007), abbiano un costo solo di poco inferiore (meno 1 euro al mese) a quello della specialità Risperdal.

Bibliografia
1. Paliperidone. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. 
2. Kane J et al. Treatment of schizophrenia with paliperidone extended-release tablets: a 6-week placebo-controlled trial. Schizopher Res 2007; 90:147-61.
3. Marder SR et al. Efficacy and safety of paliperidone extended-release tablets: results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study. Biol Psychiatry 2007; 62:1363-70.
4. Davidson M et al. Efficacy, safety and early response of paliperidone extended-release tablets (paliperidone ER): results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study. Schizophr Res 2007; 93:117-30.
5. Tzimos A et al. Safety and tolerability of oral paliperidone extended-release tablets in elderly patients with schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled study with six-month open-label extension. Am J Geriatr Psychiatry 2008; 16:31-43.
6. Kramer M et al. Paliperidone extended-release tablets for prevention of symptom recurrence in patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2007; 27:6-14. 
7. Nussbaum A and Stroup TS. Paliperidone for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2008; Apr 16; (2):CD006369.

Data di redazione 06/2008