Classe A del PTN. Indicazioni registrate:Prevenzione dell’Ictus in pazienti con precedenti attacchi ischemici transitori o ictus ischemico completo dovuto a trombosi (prevenzione secodaria).
Proprietà farmacologiche Aggrenox è una associazione a dose fissa di due antiaggreganti piastrinici, il dipiridamolo e l’aspirina, per la prevenzione secondaria dell’ictus.
Nell’80% circa dei casi, l’ictus deriva da un infarto cerebrale (ictus ischemico). L’ictus è un evento che ha un impatto sanitario e sociale rilevante per l’elevata incidenza di mortalità e sequele correlate. Anche gli attacchi ischemici transitori (TIA) sono eventi gravi dal momento che in un paziente su tre precedono un ictus ischemico completo. Dopo un TIA o un ictus causati da trombosi, i superstiti corrono un rischio a 10 anni del 44% di un altro evento vascolare maggiore (es. ictus, infarto miocardico, morte vascolare), avendo tali eventi analoghi fattori di rischio e moventi patogenetici1. Per la prevenzione delle recidive e delle complicanze vascolari, gli antiaggreganti piastrinci sono i farmaci più efficaci. In una metanalisi di 21 studi controllati, randomizzati, condotti su un totale di 18.270 pazienti con una storia di ictus o di TIA, il trattamento con un antiaggregante piastrinico (in genere aspirina) per una media di 29 mesi ha ridotto del 25% la probabilità di un evento vascolare grave (17,8% vs. 21,4% nei controlli)2. Ogni 1.000 pazienti con un precedente ictus o TIA, l’antiaggregante, assunto per circa 3 anni, ha evitato 25 ictus non fatali, 6 infarti miocardici non fatali e 15 decessi. Questi benefici si sono associati a 1-2 sanguinamenti extracranici maggiori ogni 1.000 pazienti per anno. Tra gli antiaggreganti, l’aspirina è quello meglio documentato. Una metanalisi di 10 studi (6.767 pazienti complessivi) che hanno confrontato dosi diverse di aspirina, non indica una differenza significativa nella incidenza degli eventi vascolari2. Tuttavia, i confronti indiretti dei diversi range di dosaggio di aspirina suggeriscono una riduzione proporzionale degli eventi vascolari con 500-1.500 mg/die (riduzione del 19% vs. non assunzione di aspirina), 160-325 mg/die (riduzione del 26%) e 75-150mg/die (riduzione del 32%)2. Dosi giornaliere di aspirina inferiori a 75 mg hanno un effetto minore, con una riduzione relativa degli eventi vascolari del 13% rispetto al non uso di aspirina.
Efficacia clinica
Il primo studio che ha valutato la terapia combinata aspirina a basso dosaggio più dipiridamolo a rilascio prolungato nella prevenzione secondaria dell’ictus è stato l’European Stroke Prevention Study 2 (ESP-2)3. Lo studio, randomizzato, in doppio cieco, realizzato su 6.602 pazienti con una storia di ictus ischemico (76%) o TIA (24%), ha confrontato l’aspirina (25 mg 2 volte al giorno), il dipiridamolo a rilascio modificato (200 mg 2 volte al giorno), l’associazione tra aspirina e dipiridamolo (50 mg/die + 400 mg/die), e placebo, assunti per 2 anni3. Al termine dello studio non sono emerse differenze significative tra la combinazione e i singoli farmaci per quanto riguarda la mortalità e l’end point primario combinato di ictus e/o morte; nessuna differenza nemmeno nell’end point secondario (infarto miocardico). L’associazione tra aspirina e dipiridamolo si è dimostrata più efficace delle rispettive monoterapie solo nel prevenire nuovi episodi di ischemia cerebrale; il beneficio clinico di una riduzione del 23% del rischio relativo è quantizzabile in circa 30 ictus in meno ogni 1.000 pazienti trattati per un periodo di 2 anni.
Un secondo studio controllato, in aperto, della durata di 3,5 anni (ESPRIT), ha valutato l’efficacia dell’associazione tra aspirina e dipiridamolo in 2.739 pazienti con precedente ictus (66%) o TIA (34%)4. I pazienti sono stati randomizzati ad aspirina (dose mediana 25 mg due volte al giorno) o ad aspirina + dipiridamolo (dose mediana 25 mg + 200 mg due volte al giorno); la misura di esito principale era rappresentata dalla morte per cause vascolari, ictus, infarto miocardico e complicanza emorragica maggiore. L’end point principale è stato raggiunto dal 13% dei pazienti trattati con aspirina + dipiridamolo e dal 16 % di quelli trattati con la sola aspirina. La riduzione del 3% del rischio assoluto corrisponde ad un NNT di 33 su 3,5 anni; in termini operativi significa trattare per un anno, oltre che con aspirina anche con dipiridamolo, 115 pazienti per prevenire uno degli eventi vascolari gravi componenti della misura di esito primaria dello studio.
Effetti indesiderati
Nello studio ESPS-2, la cefalea è stato l’effetto indesiderato più frequentemente associato al trattamento con aspirina + dipiridamolo e la principale causa di sospensione della combinazione: 16% vs. 9% con la sola aspirina3. Nello studio ESPRIT, nel gruppo aspirina + dipiridamolo, l’incidenza di sanguinamenti maggiori è stata simile a quella del gruppo aspirina in monoterapia (4% vs. 3%); l’incidenza di episodi emorragici minori è risultata sovrapponibile (12% in entrambi i gruppi)4. Nel corso dei 3,5 anni di durata dello studio, il 34% dei pazienti trattati con l’associazione aspirina + dipiridamolo ha interrotto il farmaco soprattutto per la comparsa di eventi avversi, in primo luogo la cefalea, responsabile del 26% dei drop out. Nel gruppo trattato con aspirina da sola, l’interruzione del trattamento ha riguardato il 13% dei pazienti ed è stata indotta prevalentemente da ragioni mediche (nuovo TIA o ictus o sopravvenuta indicazione per una terapia anticoagulante orale).
Dosaggio
Una capsula 2 volte al giorno (mattina e sera), preferibilmente ai pasti.
Costo
Il trattamento con Aggrenox ha un costo mensile di 21,6 euro. Un analogo trattamento con la sola aspirina (es. Cardioaspirin, 100 mg/die) ha un costo di 2,3 euro.
L’associazione precostituita tra aspirina (50 mg/die) e dipiridamolo a rilascio modificato (400 mg/die) si è dimostrata più efficace della sola aspirina a basso dosaggio nella prevenzione secondaria dell’ictus ischemico. Il beneficio clinico risulta, tuttavia, di modesta entità: si devono trattare più di 100 pazienti con storia di TIA o ictus per un anno perché uno di loro possa evitare un nuovo evento ischemico cerebrale. Il vantaggio va valutato anche rispetto alla scarsa tollerabilità del dipiridamolo che, incidendo negativamente sulla compliance, potrebbe vanificare l’intervento preventivo: negli studi, un paziente su 4 ha sospeso il trattamento per la comparsa di cefalea.
Bibliografia 1. van Wijk et al. Long-term survival and vascular event risk after transient ischaemic attack or minor ischaemic stroke: a cohort study. Lancet 2005; 365: 2098-104. 2. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:71-86. 3. Diener HC et al. European Stroke Prevention Study 2 (ESP-2). Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 143:1-13. 4. Halkes PHA et al. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomized controlled trial. Lancet 2006; 367:1665-73.
