BUSSOLA

Classe C del PTN.

Indicazioni approvate: Trattamento della disfunzione erettile.

Proprietà farmacologiche
Il vardenafil è il terzo inibitore selettivo reversibile della fosfodiesterasi di tipo 5 che viene immesso sul mercato, a brevissima distanza dal tadalafil. Le fosfodiesterasi (PDE) sono un gruppo di enzimi implicati in numerose funzioni cellulari. La PDE 5 è presente in elevata concentrazione nella muscolatura liscia dei corpi cavernosi del pene dove l'enzima favorisce la degradazione della guanosina monofosfato ciclica (cGMP). L'aumento della cGMP si traduce in un rilasciamento delle cellule muscolari lisce: la vasodilatazione, che consente un aumento del flusso di sangue nei corpi cavernosi del pene, è alla base del meccanismo dell'erezione. Il meccanismo fisiologico dell'erezione, in seguito a stimolazione sessuale, è mediato dal rilascio di ossido di azoto (NO) a livello dei corpi cavernosi da parte dei neuroni parasimpatici postsinaptici e, in misura più modesta, da parte delle cellule endoteliali; l'ossido d'azoto diffonde rapidamente e stimola la guanilato-ciclasi nelle cellule muscolari lisce che circondano i sinusoidi cavernosi, aumentando il contenuto di cGMP che provoca il loro rilasciamento¹.
Il vardenafil potenzia l'azione della cGMP, ragione per cui la sua efficacia si manifesta solo quando, a seguito di eccitazione sessuale, di tipo centrale o riflesso, aumenta la produzione di cGMP nei tessuti penieni: il suo funzionamento quindi è subordinato all'integrità dell'interesse sessuale, con tutta la cascata di eventi biochimici correlati. La partecipazione del partner all'atto sessuale diventa perciò un fattore determinante. Se non c'è eccitazione e coinvolgimento emotivo, il farmaco è privo di effetto. Il vardenafil non aumenta la frequenza e l'intensità del desiderio sessuale. Il vardenafil, come il sildenafil, ha una seppur debole attività inibitoria anche nei confronti della PDE6 presente a livello retinico.
Ben assorbito dopo somministrazione orale, indipendentemente dai pasti, il vardenafil ha un profilo farmacocinetico sostanzialmente sovrapponibile a quello del sildenafil con concentrazioni di picco plasmatico raggiunte dopo circa 1 ora e con un'emivita di circa 4-5 ore. Viene metabolizzato a livello epatico dal citocromo P450 e viene eliminato per lo più sotto forma di metaboliti soprattutto per via biliare e fecale e in piccola parte con le urine. 24 ore dopo l'assunzione del farmaco le concentrazioni ematiche sono trascurabili².
Come nel caso del tadalafil, la maggiore potenza non si traduce in superiore efficacia clinica ma semplicemente nella possibilità di utilizzare dosaggi inferiori rispetto al sildenafil.

Efficacia clinica
L'impotenza è un problema diffuso ma di difficile quantificazione se, come sembra, solo il 5-10% degli uomini che ne soffrono si rivolge al medico. Dati recenti indicano che la prevalenza di disfunzione erettile di qualsiasi entità è del 52% per gli uomini di età compresa fra 40 e 70 anni e può arrivare ad interessare circa il 65% degli uomini oltre i 70 anni. Contrariamente a quanto ritenuto fino agli anni '90, nella maggior parte dei casi l'impotenza ha cause organiche e non psicologiche. Condizioni che possono comportare disfunzioni erettili sono le malattie endocrine e vascolari quali il diabete, le cardiopatie croniche, l'ipogonadismo, gli interventi di rimozione della prostata, i disordini neurologici e psichiatrici, lo stress, l'ansia e la depressione. Negli ultimi anni, ai possibili trattamenti chirurgici (protesi penienie) si sono affiancati trattamenti farmacologici efficaci e meno traumatici: dapprima l'alprostadil per iniezione intracavernosa e l'alprostadil in candelette per somministrazione endouretrale [Medicated Urethral System for Erection - (MUSE, non in commercio in Italia). Al sildenafil, primo trattamento disponibile per via orale, che ha rivoluzionato il trattamento della disfunzione erettile, hanno fatto seguito in un breve volgere di tempo, altri due inibitori della PDE 5, prima il tadalafil e ora il vardenafil.
I quattro studi di maggiori dimensioni (tre dei quali pubblicati), multicentrici, randomizzati, controllati con placebo, sono stati condotti in pazienti con disfunzione erettile di varia gravità e natura (organica, psicogena, mista) da più di 6 mesi, istruiti ad assumere il farmaco al bisogno circa un'ora prima dell'attività sessuale al massimo una volta al giorno. L'efficacia del farmaco è stata valutata utilizzando questionari compilati dai pazienti [(es. International Index of Erectile Function (IIEF), Sexual Encounter Profile (SEP), General Assessment Questionnaire (GAQ)]. Due studi sono stati effettuati nella popolazione generale^3,4 rispettivamente su 580 (12 settimane) e 736 pazienti (26 sett.), uno in 452 pazienti diabetici di tipo 1 e 2 (12 settimane)⁵ e uno in 440 pazienti prostatectomizzati (12 settimane)⁶. L'efficacia del vardenafil è risultata superiore a quella del placebo a tutti i dosaggi utilizzati (5-10-20 mg): la maggior parte dei pazienti trattati è stata in grado di raggiungere, e mantenere, una erezione sufficiente per un rapporto sessuale, con percentuali di successo oscillanti, a seconda del dosaggio, dal 65% all'85%. Tre degli studi, tuttavia, hanno escluso i pazienti che in precedenza non avevano risposto al sildenafil, aumentando così la percentuale di responders.
Anche nei pazienti diabetici il farmaco (10-20 mg) ha migliorato la funzione erettile, pur se in percentuale inferiore alla popolazione in generale. Nei pazienti prostatectomizzati i due dosaggi utilizzati (10 e 20 mg hanno prodotto risultati simili).
Non sono pubblicati studi di confronto col altri inibitori della PDE 5.

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati del vardenafil sono simili a quelli degli altri inibitori della fosfodiesterasi: nel corso degli studi sono stati riportati con maggior frequenza cefalea, vampate di calore al volto, dispepsia, congestione nasale, nausea, dolore addominale, vertigini, mialgia. Gli effetti indesiderati sono dose-dipendenti e prevalentemente di modesta intensità. Al momento i dati sono insufficienti per valutare gli effetti indesiderati a lungo termine e in gruppi di pazienti ad alto rischio cardiovascolare. Gli effetti indesiderati sono strettamente connessi al meccanismo dell'azione farmacologica di inibizione della fosfodiesterasi di tipo 5. Questo isoenzima infatti non è presente esclusivamente nei corpi cavernosi, pur essendo qui predominante, e interviene anche in altre vie metaboliche. Per l'attività inibitoria anche sulla PDE 6, inoltre, che si trova in elevata concentrazione nelle cellule retiniche, si possono manifestare disturbi visivi pur se con bassa frequenza. Come il sildenafil anche il vardenafil ha la potenzialità di diminuire la pressione, il che potrebbe rappresentare un problema nei pazienti in trattamento con antiipertensivi.

Controindicazioni e precauzioni
Intervenendo sul ciclo metabolico NO/cGMP, il vardenafil potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati e la sua somministrazione è controindicata nei pazienti che stanno assumendo nitrati in qualsiasi formulazione farmaceutica. E' controindicato inoltre nei pazienti con storia recente di ictus e infarto e, per i possibili disturbi alla visione, anche nei pazienti con malattie retiniche degenerative come la retinite pigmentosa. Il farmaco non dovrebbe essere utilizzato nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Interazioni
In pazienti che assumono alfa bloccanti non selettivi si può manifestare ipotensione clinicamente rilevante. Sono possibili interazioni con qualsiasi farmaco inibitore del sistema enzimatico CYP3A4 (es. eritromicina, antimicotici azolici, indinavir). Non vi sono interazioni con cibo e alcool.

Dosaggio e modalità di somministrazione
Il farmaco può essere assunto "al bisogno" da 30 a 60 minuti prima dell'attività sessuale. Negli studi, si sono dimostrati più efficaci del placebo i dosaggi di 5-10-20 mg . Il dosaggio con miglior rapporto beneficio/rischio è 10 mg ed è perciò il dosaggio iniziale raccomandato, da aumentare a 20 mg in caso di inefficacia. In caso di comparsa di effetti indesiderati è disponibilità del dosaggio da 5 mg consente un ulteriore tentativo. 5 mg sono il dosaggio consigliato anche nelle persone anziane.

Costo
Il costo di una compressa da 10 mg di vardenafil è sovrapponibile a quello di una compressa di sildenafil da 50 mg.

Bibliografia
1. Craig I C et al. Vardenafil: an oral selective phosphodiesterase 5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction. Formulary 2003; 38: 135.
2. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products ­ Committee for Proprietary Medicinal Products- European Public Assessment Report. "Vardenafil" Marzo 2003.
3. Porst H et al.. The efficacy and tolerability of vardenafil, a new, oral, selective phosphodiesterase type 5 inhibitor, in patients with erectile dysfunction: the first at home clinical trial. Int J Impot Res 2001;13:192-9.
4. Hellstrom WJ et al. Sustained efficacy and tolerability of vardenafil, a highly potent selective phosphodiesterase type 5 inhibitor, in men with erectile dysfunction: results of a randomized, double-blind, 26-week placebo-controlled pivotal trial. Urology. 2003; 61:8-14.
5. Goldstein I et al.Vardenafil, a new highly selective PDE5 inhibitor, improves erectile function in patients with diabetes mellitus. A multicenter double-blind placebo controlled fixes-dose study. Diabetes Care 2003; 26:777-83.
6. Brock G, Padma-Nathan H, Seger M. Efficacy and tolerability of vardenafil in males with erectile dysfunction following radical prostatectomy. Paper presented at the 17th Annual Congress of the European Association of Urology; February 23-26, 2002; Birmingham, England.
7. Wyllie M. The phosphodiesterase inhibitor "war". Br J Urol 2003; 91: 573-4