BUSSOLA

Rotarix              GlaxoSmithKline-B

Classe C del PTN.

Indicazioni registrate: Immunizzazione attiva dei bambini a partire dalla sesta settimana di età per la prevenzione della gastroenterite dovuta a infezione da rotavirus.

Dosaggio: Il ciclo completo consiste di due dosi entro le 24 settimane di età. La prima può essere somministrata a partire dalla sesta settimana di età, la seconda dopo 4 settimane.


Rotateq                Sanofi Pasteur MSD

Classe C del PTN.

Indicazioni registrate: Immunizzazione attiva dei lattanti di pari età o superiore a 6 settimane per la prevenzione delle gastroenteriti causate dall’infezione da rotavirus.

Dosaggio: 3 dosi entro le 26 settimane di età. La prima dose può essere somministrata a partire dalle 6 settimane di età e non oltre le 12 settimane. Tra una dose e l’altra deve intercorrere un intervallo minimo di 4 settimane.

Proprietà farmacologiche
Il rotavirus è un virus a RNA con un capside a triplo strato contenente due proteine che vengono utilizzate per la classificazione dei sierogruppi e dei genotipi: la VP7 (G) e la VP4 (P). Solo i sierogruppi da A a C sono patogeni per l’uomo. La maggior parte delle gastroenteriti da rotavirus è associata ai sierotipi G1, G2, G3 e G4; il sierotipo G9 sta diventando sempre più frequente.
I due vaccini orali sono entrambi a base di virus vivi attenuati. Rotarix, il primo registrato con procedura centralizzata europea, contiene un unico antigene di ceppo umano di rotavirus, mentre  Rotateq contiene un ceppo di rotavirus bovino (WC3) riassorbito con cinque virus umani vivi; ciascun riassortante esprime una delle principali proteine di superficie (G1, G2, G3, G4 e P1[8]) dei sierotipi di rotavirus prevalenti nell’uomo. Il ceppo bovino WC3 è naturalmente attenuato per l’uomo, ma non conferisce una protezione crociata.

Efficacia clinica
Le gastroenteriti da rotavirus rappresentano la causa più frequente di diarrea grave in età pediatrica, provocando più di mezzo milione di morti ogni anno, soprattutto nei bambini sotto i 5 anni di età. L’85% di questi decessi si osserva nei paesi in via di sviluppo dove la malattia rappresenta una emergenza sanitaria; nei paesi più ricchi, la gastroenterite da rotavirus è molto diffusa, ma raramente mortale¹. In Italia è stato stimato, attraverso un modello matematico, che ogni anno si verificano circa 300.000 casi con oltre 80.000 visite mediche, 10.000 ricoveri ospedalieri e 10 decessi causati da diarrea da rotavirus².
La trasmissione dell’infezione avviene per via oro-fecale, soprattutto da persona a persona. Le misure di igiene personale, in particolare il lavaggio delle mani, risultano molto importanti per prevenire la diffusione del virus. Il trattamento della diarrea da rotavirus nel bambino si basa essenzialmente sulla reidratazione orale.
In Paesi come l’Europa, dove le infezioni da rotavirus non destano preoccupazione per la loro gravità, le valutazioni per un eventuale uso del vaccino si basano prevalentemente sul possibile risparmio dei costi diretti della malattia (ricoveri, visite, cure) e dei costi sociali (giorni di lavoro persi dai genitori). La stima  del peso della malattia nei vari paesi europei (Italia compresa), calcolata con un modello predisposto dai CDC di Atlanta, appare poco convincente e, per quanto riguarda i costi, gli stessi autori riconoscono le difficoltà connesse agli strumenti di valutazione disponibili³.
Il primo vaccino antirotavirus autorizzato negli Stati Uniti, Rotashield della Wyeth, ottenuto da scimmia Rhesus, è stato ritirato dopo 10 mesi dalla commercializzazione, nell’ottobre del 1999, per il riscontro di un numero di casi di invaginazione intestinale superiori all’atteso^4,5. L’invaginazione è una grave condizione, potenzialmente mortale, in cui parte dell’intestino scivola all’interno di un altro tratto intestinale e ne provoca l’ostruzione.
All’inizio del 2006 sono stati pubblicati i risultati degli studi relativi ai due nuovi vaccini che, pur avendo una composizione differente, sono stati autorizzati per la prevenzione della gastroenterite da rotavirus.

Rotarix
Rotarix è stato valutato in 11 Paesi dell’America Latina e in Finlandia nell’ambito di uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, che ha arruolato 63.225 bambini di età compresa tra 2 e 4 mesi, monitorati sino al compimento di un anno⁶. L’elevato numero di pazienti si è reso necessario per poter rilevare differenze nella incidenza di invaginazioni intestinali. L’efficacia è stata valutata in un sottogruppo di circa 20.000 bambini. Tra il gruppo vaccinato e il gruppo trattato con placebo non sono emerse differenze in termini di mortalità (0,18% vs. 0,14%); i bambini con gastroenteriti gravi sono stati 12 nel gruppo Rotarix e 77 nel gruppo placebo, con una incidenza di 0,02% e 1,33%, corrispondente ad una riduzione di 10 casi di diarrea grave ogni 1.000 bambini vaccinati. Il vaccino ha diminuito anche i ricoveri ospedalieri rispetto al placebo, ma l’ospedalizzazione non rientrava tra le misure di esito per le differenze esistenti tra i sistemi di assistenza sanitaria dei paesi partecipanti allo studio.
In un altro studio randomizzato, in doppio cieco, 405 bambini hanno ricevuto due dosi di Rotarix (con una carica virale inferiore a quella del prodotto commercializzato) o placebo all’età di 2 e 4 mesi⁷. Dopo la vaccinazione, i bambini sono stati seguiti per due consecutive stagioni di epidemie di rotavirus a distanza di 14 giorni della seconda somministrazione. Complessivamente, 13 bambini (5%) trattati col vaccino hanno avuto una gastroenterite grave contro 23 (19%) trattati con placebo, corrispondente ad una riduzione del 72% del rischio di diarrea.

Rotateq
Lo studio REST (Rotavirus Efficacy and Safety Trial), in doppio cieco, randomizzato, ha confrontato Rotateq verso placebo in oltre 70.000 bambini di 6-12 settimane di età di 11 paesi, prevalentemente sviluppati (50% USA)⁸. Ai partecipanti sono state somministrate 3 dosi orali di vaccino o placebo, a intervalli di 4-10 settimane; dopo la vaccinazione i bambini sono stati  seguiti per due stagioni del rotavirus (che di solito negli Stati Uniti vanno da novembre a maggio). A fronte di un analogo tasso di mortalità tra i due gruppi, il vaccino ha ridotto del 96% il rischio di ospedalizzazione (6 contro 144), ma il risultato va interpretato con molta cautela data la differenza dei sistemi di assistenza sanitaria dei paesi partecipanti allo studio. Su 5.673 bambini valutabili in un sottostudio di efficacia clinica condotto negli Stati Uniti e in Finlandia, i casi di gastroenterite grave da rotavirus verificatisi dopo 14 giorni o più dalla terza dose di vaccino (sino ad un anno dalla prima) sono stati 1 tra i bambini vaccinati e 57 nel gruppo placebo (0,03% contro 1,63%); la vaccinazione ha evitato 16 casi di diarrea grave ogni 1.000 bambini trattati⁸.

Effetti indesiderati
Il profilo di sicurezza dei due vaccini  risulta buono. Gli unici effetti indesiderati che hanno avuto una incidenza leggermente superiore a quella osservata con placebo sono stati la diarrea e il vomito con Rotateq⁸. L’invaginazione intestinale, che ha rappresentato l’end point primario della sicurezza, non appare associata a nessuno dei due vaccini. Nello studio principale per Rotarix, nell’ambito del quale più di 30.000 bambini hanno ricevuto il vaccino e altrettanti il placebo, i casi osservati sono stati 13 col vaccino e 15 con placebo⁶ . Nello studio condotto su Rotateq, entro un anno dalla prima dose si sono verificati 13 casi di invaginazione intestinale su circa 35.000 bambini vaccinati e 15 su circa 35.000 trattati con placebo⁸.  Negli USA, dopo la commercializzazione di Rotateq, la FDA ha ricevuto 28 segnalazioni di casi di invaginazione intestinale associati al vaccino (unico antirotavirus disponibile in quel paese)⁹. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, i casi riportati rientrano tra quelli attesi (18-43 per 100.000 bambini/anno) in una popolazione di neonati da 6 a 35 settimane di vita non vaccinati¹⁰. Non è noto se il rischio di invaginazione intestinale sia più elevato nel caso la vaccinazione venga iniziata nei bambini più grandi, dopo i 4 mesi di et๹.  
Non si sa, inoltre, quale ruolo possa giocare il virus attenuato contenuto nei due vaccini nella slatentizzazione della celiachia. E’ stato, infatti, ipotizzato che il rotavirus naturale possa intervenire nella patogenesi del morbo celiaco attraverso un meccanismo di mimetismo molecolare¹². La proteina Vp7 dei rotavirus è omologa ad una proteina presente sulle cellule di rivestimento del  canale intestinale che viene riconosciuta come auto-antigene dalle IgA dei malati di celiachia in fase attiva, che non hanno eliminato il glutine dalla dieta. Gli anticorpi anti-Vp7 aumenterebbero la permeabilità delle cellule epiteliali intestinali, attivando i monociti e scatenando una risposta infiammatoria.

Interazioni
I due vaccini possono essere somministrati contemporaneamente agli altri vaccini pediatrici che vengono utilizzati di routine nello stesso momento.

Modalità di somministrazione
Il ciclo completo di vaccinazione prevede 2 dosi con Rotarix e 3 con Rotateq, somministrate a distanza di almeno 4 settimane l’una dall’altra.
Rotarix è disponibile in un kit composto da un flaconcino di vetro contenente la polvere, una siringa con solvente e un adattatore di trasferimento a forma di terminale di siringa. La sospensione orale viene preparata mescolando il solvente con la polvere e trasferendo la sospensione ottenuta nella siringa per l’applicazione orale. L’estremità della siringa non è compatibile con gli aghi standard per iniezione, ma l’adattatore è più flessibile e può alloggiare un ago per iniezioni. Il fatto che tutti i vaccini vengano somministrati per via intramuscolare può indurre in errore: a ottobre dello scorso anno erano 20 le segnalazioni di casi di iniezione accidentale di Rotarix per via intramuscolare o sottocutanea¹³. Sei bambini hanno sviluppato reazioni modeste, quali febbre e rash cutanei transitori, ma la circolare della GSK non menziona gli esiti a lungo termine né quanto sia successo agli altri pazienti¹³. 
Ogni dose di Rotateq è contenuta in un flaconcino di plastica dotato di un tappo a vite che permette la somministrazione orale diretta e non si presta a rischi di confusione.

Costo
Rotarix (2 dosi) ha un costo di 164,18 euro; le 3 dosi di Rotateq costano  164,10 euro.

Bibliografia
1. Williams CJ. New rotavirus vaccines protect against diarrhoea in children. Eurosurveillance 2006; 11.
2. Tozzi E et al. Le gastroenteriti da Rotavirus. Ospedale Pediatrico Bambino Gesù. Formazione continua in pediatria 2006; 4:190-206.
3. Rheingans RD et al. Economics of rotavirus gastroenteritis and vaccination in Europe. What make sense? Pediatr Infect Dis 2006; 25:S48-55.
4. Murphy TV et al. Intussusception among infants given an oral rotavirus vaccine. N Engl J Med 2001; 344:564-72.
5. Simonsen L et al. More on Rotashield and intussusception: the role of age at the time of vaccination. J Infect Dis 2005; 192  suppl 1:S36.
6. Ruiz-Palacios GM et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N Engl J Med 2006; 354:11-22.
7. Vesikari T et al. Efficay of RIX 4414 live attenuated human rotavirus vaccine in Finish infants. Pediatr Infect Dis 2004; 23:937-43.
8. Vesikari T et al. Safety and efficacy  of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. N Engl J Med 2006; 354:23-33.
9. CBER, 13/2/2007 on MedWatch, www.fda.gov/medwatch.
10. World Health Organization Statement.
www.who.int/vaccine_safety/topics/rotavirus/rotateq_statement/en/index.html.
11. Glass RI and Parashar UD. The promise of new rotavirus vaccines. N Engl J Med 2006; 354:75-7.
12. Zanoni G et al. In celiac disease, a subset of autoantibodies against transglutaminase binds toll-like receptor 4 and induces activation of monocytes. PloS Med 2006; 9:1637-53.
13. GlaxoSmithKline "Important information regarding route of administration of oral vaccine (Rotarix)" October 2006. www.mhra.gov.uk

Data di redazione 06/2007