BUSSOLA

Classe A del PTN.
Farmaco soggetto a prescrizione medica limitativa da rinnovare volta per volta vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o specialisti. Registro nazionale ADHD e Piano Terapeutico

Indicazioni registrate: Trattamento del Disturbo da  Deficit dell’Attenzione e Iperattivita’ (ADHD) nei bambini a partire dai 6 anni di età e negli adolescenti come parte di un programma di trattamento.

Proprietà farmacologiche
L’atomoxetina è un inibitore selettivo del meccanismo di trasporto pre-sinaptico della noradrenalina. E’autorizzata per il trattamento del Disturbo da  Deficit dell’Attenzione e Iperattività (ADHD) e la sua immissione in commercio coincide con la reintroduzione sul mercato del metilfenidato. Non è noto come il farmaco riduca i sintomi nel deficit di attenzione ed iperattività, tuttavia si ritiene che la noradrenalina svolga un importante ruolo nel regolare l’attenzione, l’impulsività ed i livelli di attività.
L’atomoxetina viene rapidamente assorbita ed eliminata principalmente tramite metabolizzazione ossidativa (soprattutto da parte dell’isoenzima CYP 2D6 epatico) ed escreta nelle urine. L’emivita di eliminazione è di 4 ore nella maggior parte dei paziente, ma nel 7% circa (metabolizzatori lenti), l’eliminazione del farmaco è molto più lunga (20 ore circa)¹.

Efficacia clinica
Gli studi randomizzati, controllati inclusi nella revisione del National Institute of Clinical Excellence (NICE)² hanno valutato l’atomoxetina (somministrata per 6-12 settimane e, in uno studio, per 9 mesi) rispetto al placebo su circa 1.800 pazienti, di cui più di 1.000 erano bambini e adolescenti. Secondo gli autori della revisione, l’atomoxetina è risultata superiore al placebo nel controllare l’iperattività (in base alla scala ADHD RS, una scala a 18 punti- più alto è il punteggio più grave è la malattia) e in base alla scala Clinical Global Impression (CGI). Gli studi hanno dimostrato che l’atomoxetina può migliorare l’ADHD nei bambini che presentano in concomitanza disturbo oppositivo provocatorio³, tic⁴ e disturbi riferibili ad autismo⁵.
L’efficacia a lungo termine dell’atomoxetina è stata valutata in un sottogruppo di bambini (con età media 10 anni) affetti da ADHD che avevano risposto all’atomoxetina (406 su 603)⁶. I bambini sono stati randomizzati a proseguire il trattamento con atomoxetina (ad una dose media di 1,57 mg/kg/die) o a placebo. Nel gruppo che aveva proseguito la terapia, un minor numero di pazienti ha avuto una recidiva (l’esito primario) dopo 9 mesi (22,3% vs. 37,9%). Inoltre, il peggioramento dei punteggi ADHD-RS e CGI-S è risultato inferiore con atomoxetina (modificazioni medie di 6,8 e 0,9, rispettivamente) che con placebo (12,3 e 1,4 rispettivamente). Dopo 9 mesi, 163 pazienti sono stati ri-randomizzati ad atomoxetina o placebo per altri 6 mesi⁷. L’atomoxetina è stata più efficace nel prevenire le recidive e mantenere la remissione dei sintomi.
Gli effetti dell’interruzione del trattamento con atomoxetina sono stati valutati in 194 bambini (di età compresa tra 7 e 12 anni) affetti da ADHD precedentemente randomizzati ad atomoxetina in due studi controllati, in doppio cieco⁸. Una settimana dopo l’interruzione del trattamento, si era verificato un peggioramento del punteggio sulla ADHD Rating Scale (RS; una scala che valuta 18 caratteristiche comportamentali, con un punteggio massimo di 54). Tuttavia, secondo la scheda tecnica, non sono stati descritti sintomi specifici da sospensione¹².

Verso metilfenidato
Uno studio in aperto, randomizzato, condotto su 228 bambini (età media 10 anni) affetti da ADHD, ha confrontato l’atomoxetina (n=184) con il metilfenidato (n=44) (5 mg 1-3 volte al giorno, fino a 60mg/die)⁹. Dopo 10 settimane (disponibili i risultati per 218 bambini), il punteggio ADHD-RS (la misura di esito primaria) si è ridotto in modo analogo con atomoxetina e metilfenidato. Anche gli effetti indesiderati sono stati simili per i due farmaci.
Un altro studio in aperto, randomizzato, condotto su 1.323 bambini (con un’età compresa tra 6 e 12 anni) affetti da ADHD, ha confrontato il metilfenidato a rilascio modificato (Concerta XL non disponibile in Italia, alla dose media di 32,7 mg/die alla 3^a settimana) con atomoxetina (dose media 36,7mg/die alla 3^a settimana)¹⁰. Dopo 3 settimane, il cambiamento del punteggio sulla scala ADHD-RS (la misura primaria di esito) è stato maggiore con metilfenidato (-20,24 vs. -16,00). Gli effetti indesiderati sono stati simili con i due farmaci.
Uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto su 330 pazienti (di età compresa tra 6 e 16 anni) affetti da ADHD, ha dimostrato che l’atomoxetina (0,8-1,8 mg/kg/die) "non è inferiore" al metilfenidato (0,2-0,6 mg/kg/die, suddivisi in due dosi) nel ridurre i sintomi associati ad ADHD¹¹. Secondo un altro studio randomizzato, in doppio cieco, l’atomoxetina, somministrata in due dosi/die (in media 58,27 mg/die), comporta una più rapida comparsa del sonno rispetto al metilfenidato, somministrato in tre dosi/die (ad un dosaggio medio di 42,29 mg/die)¹².

Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più frequenti dell’atomoxetina sono rappresentati da dolore addominale (18% circa dei pazienti) e riduzione dell’appetito (16% circa dei pazienti) che può essere associata a perdita di peso. Anche nausea (9% circa dei pazienti) e vomito (11% circa) sono frequenti, soprattutto durante le prime settimane di trattamento. Altri effetti indesiderati comuni (1-10% circa dei pazienti) comprendono insonnia, irritabilità, oscillazioni dell’umore, vertigini, sonnolenza, midriasi, xerostomia, stitichezza, dispepsia, nausea, dermatite, prurito, rash, affaticamento, palpitazioni, tachicardia, difficoltà di minzione, esitazione urinaria, ritenzione urinaria e dismenorrea. Molti pazienti che assumono atomoxetina manifestano un leggero aumento della frequenza cardiaca e/o della pressione arteriosa.
In seguito alla segnalazione di rari casi di danno epatico grave successivamente alla commercializzazione dell’atomoxetina, il Committee on Safety of Medicines (CSM) inglese ha raccomandato di informare i pazienti, e chi se ne prende cura, di richiedere rapidamente l’intervento medico in caso di comparsa di dolore addominale intenso, nausea persistente di eziologia ignota, malessere, urine scure o ittero¹³. La scheda tecnica consiglia di ridurre il dosaggio del 50% nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh di classe B) e del 75% nell’insufficienza grave (Child Pugh di classe C).
Dopo la segnalazione di casi di pensiero e comportamento suicidario associati all’impiego di atomoxetina, il CSM ha raccomandato di informare i pazienti e chi se ne prende cura di riferire se si verifica un peggioramento di questi pensieri o in caso di comparsa di irritabilità, agitazione o depressione¹³. Un’analisi eseguita anche tra adulti con ADHD o con depressione non ha evidenziato invece incremento di comportamenti autolesionistici. I ragazzi che stanno iniziando la terapia a base di atomoxetina devono essere controllati attentamente per monitorare eventuali manifestazioni anomale del comportamento, pensieri suicidari o peggioramenti del quadro clinico psichiatrico. Particolare attenzione va anche rivolta agli effetti cardiovascolari che possono essere indotti dal farmaco. Nel febbraio del 2006, la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) in seguito a segnalazioni spontanee di prolungamento dell’intervallo QT associato al trattamento con atomoxetina, ha indicato di "utilizzare con cautela" il farmaco nei pazienti con QT lungo congenito o acquisito o una storia familiare di prolungamento del QT¹⁴.
Nei pazienti che manifestano effetti indesiderati significativi il trattamento con atomoxetina può essere interrotto bruscamente o sospeso gradualmente.

Interazioni
Se l’atomoxetina viene impiegata insieme ad altri farmaci che prolungano l’intervallo QT, causano alterazioni elettrolitiche o inibiscono l’insoenzima CYP 2D6, il prolungamento dell’intervallo QT è più probabile.

Controindicazioni e avvertenze
L’atomoxetina non deve essere impiegata nei pazienti con glaucoma ad angolo acuto. Secondo la scheda tecnica, il farmaco non deve essere assunto in gravidanza a meno che non si ritenga che i benefici giustifichino i potenziali danni per il feto. L’atomoxetina non va utilizzata durante l’allattamento, poiché non è noto se viene eliminata nel latte materno. L’MHRA ha, inoltre, raccomandato di "iniziare con cautela" il trattamento con atomoxetina nei pazienti con una storia di convulsioni, e di interromperlo nei pazienti in cui le convulsioni compaiono o diventano più frequenti¹³. La scheda tecnica consiglia di mantenere sotto controllo crescita e sviluppo.

Dosaggio
Bambini/adolescenti di peso fino a 70 kg: dose iniziale di 0,5mg/kg in dose singola al mattino o suddivisi in due dosi. Dopo un periodo di almeno 7 giorni, la dose deve essere aumentata in base alla risposta clinica fino ad una dose di mantenimento di 1,2mg/kg al giorno. Pazienti che pesano più di 70 kg: la dose iniziale è di 40mg/kg al giorno; quella di mantenimento consigliata è di 80 mg. Il dosaggio massimo giornaliero raccomandato è di 100mg. Possono essere necessarie fino a 4 settimane perché divengano evidenti i benefici del trattamento e fino a 6-8 settimane perché il beneficio sia massimo.

Costi
Un anno di trattamento con atomoxetina alla dose di mantenimento consigliata di 80 mg/die costa circa 3.000 euro, mentre il metilfenidato (Ritalin), al dosaggio massimo giornaliero (60 mg), costa circa 430 euro all’anno.

Bibliografia
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Data di redazione 06/2007